血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師

肝細胞癌(簡稱肝癌)是台灣常見的惡性腫瘤之一，其死亡率高且嚴重威脅著台灣人的健康。儘管手術切除是目前治療肝癌的主要手段，但手術後的復發會影響到患者的預後。

對於肝癌術後進行輔助治療，希望藉此降低肝癌復發的風險，提高治癒率。近年來，隨著免疫檢查點抑制劑等新型抗癌藥物的上市，更讓肝癌術後輔助免疫治療領域取得了重大的進展，為改善患者之預後帶來了新的希望。接下來會整理關於肝癌術後輔助免疫治療之發展現況。

術後進行輔助治療是一種輔助性治療手段，希望能於手術後進行輔助治療用來防止肝癌術後的復發。透過降低肝癌術後疾病復發的風險來提高治癒率，並降低患者的無肝癌復發率和提高總體的生存期。在理想情況下，所有癌症患者都能夠從輔助治療中受惠，但臨床實務上卻經常看到，即使接受了輔助術後治療，許多患者仍會面臨癌症復發的風險。這意味著僅僅只有一部分患者，尤其是那些具有高復發風險的患者，可能可以從術後輔助治療中獲得更多的幫忙。

然而，術後輔助的治療經常是獲益與風險並存。在制定術後輔助治療方案時，有必要仔細權衡患者可以耐受的副作用，以及探討給病患實質上的助益又是為何。

近年來，肝癌術後輔助治療的研究取得了一些重要的進展。最具代表性的研究就是STORM，肝癌手術切除或消融後輔助性給予sorafenib的治療，這是首個評估肝癌輔助性給予sorafenib的治療的大型3期臨床試驗， sorafenib作為一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，研究結果在肝癌手術切除或消融後輔助性的治療中取得了初步的成功，為肝癌手術切除或消融後輔助性治療提供了有價值的資料。在該試驗中，研究者將高復發風險之肝癌患者定義為腫瘤為多發、微血管侵犯、分化差等患者，並發現該類患者在接受肝癌手術切除或消融後輔助性給予sorafenib的治療後，雖然癌症復發率會有所改善，但並未顯著提高總體的生存期。

除此之外，肝癌術後輔助免疫治療的研究也引起了騷動。韓國的一項研究結果證實，肝癌術後輔助免疫治療能夠顯著降低癌症復發率，且這一效益能夠轉化為總體生存期的提升。研究發現，透過刺激患者的免疫系統，免疫檢查點抑制劑能夠有效地殺傷腫瘤細胞，從而減緩肝癌術後的腫瘤復發和轉移。儘管這項研究的樣本量較小，且大多數患者接受了射頻消融治療(RFA)，但其結果為肝癌術後輔助免疫治療的應用提供了初步的證據。

一項2期的臨床試驗研究了PD-1免疫檢查點抑制劑-Sintilimab（信迪利單抗，商品名達伯舒）在肝癌術後輔助免疫治療中的應用。這項開放標籤的隨機試驗收錄了肝癌198位患者，並根據微血管侵犯程度來評估患者的復發風險。患者被隨機分配到Sintilimab組（3周方案，共8個療程）或觀察組，其中78%的患者完成了8個療程的治療。該研究的主要終點是癌症復發率。

患者特徵方面，觀察組中的肝硬化患者比例更高（56%），且具有更多高復發風險特徵，包括更高的微血管侵犯發生率。儘管兩組患者的腫瘤大小和STORM研究相似（平均約5 cm，且大多數患者為單個腫瘤），但接受術後輔助治療 8個療程的患者，會有癌症復發率上的顯著改善，相較於觀察組而言，肝癌復發風險會再減少46%。

另外一項重要的肝癌術後輔助免疫治療的研究是IMbrave 050研究，該研究評估了PD-L1免疫檢查點抑制劑-Atezolizumab(癌自禦)在肝癌術後輔助免疫治療中的應用。這項研究將高復發風險的肝癌患者，隨機分配接受12個月的術後輔助免疫治療Atezolizumab+bevacizumab的治療，或是單用Atezolizumab的治療， IMbrave050研究針對高復發風險的肝癌患者人組，例如腫瘤較大、存在微血管侵犯、多發腫瘤或分化不良等。其他特徵方面，IMbrave 050研究中的患者7成來自亞洲，體能評分良好，且大多數患者感染B型肝炎病毒。

該研究的結果於2023年發表在Lancet期刊。雖然首次中期分析顯示接受術後輔助免疫治療Atezolizumab+bevacizumab之12個月療程的患者，會有癌症復發率上的顯著改善，相較於觀察組而言，肝癌復發風險會再減少28%，但在長期追蹤的後續資料中，這種優勢並未得到維持。

最新資料顯示，兩組的癌症復發率之曲線在18個月左右開始趨於一致，兩組的差異並無統計學上的意義，證實了接受術後輔助免疫治療Atezolizumab+bevacizumab之12個月療程，可能僅帶來短期的復發風險減少之幫助，但卻無法提供長期存活率提升的優勢。且於次族群的分析方面，也未能發現任何特定亞組患者，可以從術後輔助免疫治療Atezolizumab+bevacizumab中獲得明確的額外獲益。此外，該研究還觀察到了大約有1/3的患者出現了3級或4級的治療相關毒性反應，治療相關死亡率接近1%。

而肝癌術後輔助免疫治療之未來發展的方向:

儘管IMbrave 050研究並未能證實肝癌術後接受輔助免疫治療Atezolizumab+bevacizumab，可以帶給病患長期的存活率提升之優勢，但肝癌術後接受輔助性之細胞激素誘導的殺手細胞療法(CIK) 的研究，卻在長期追蹤的資料顯示，即使在B型肝炎但源的患者中，仍然可以觀察到CIK細胞療法可以帶給病患長期存活率的提升。

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