血液腫瘤科 陳駿逸醫師

目前，根據價熱的溫度的不同，腫瘤溫熱治療可分為熱消融和輕度的腫瘤溫熱治療。

熱消融是將腫瘤內的溫度升高到60°C以上，導致腫瘤中心區域直接壞死。相較之下，腫瘤溫熱治療在相對較低的溫度下進行，通常在 41-45°C 範圍內，以誘導對腫瘤細胞的損傷。此外，溫熱治療與放射治療的聯合治療外，輕度溫熱治療與化療和免疫療法在內的聯合治療方案，有更大的發展空間。腫瘤溫熱治療可以作為放療、化療和免疫治療中的輔助治療，增強放療的有效性，增加化療藥物的攝取，並透過誘導免疫原性細胞的死亡來重新編程腫瘤微環境，從而促進內源性免疫細胞的招募。

免疫檢查點抑制劑開創了癌症治療的新時代；然而，免疫檢查點抑制劑的藥物僅僅僅對部分的癌症患者有效。免疫檢查點抑制劑治療的療效與腫瘤微環境有著密切相關。

長期以來，發燒被認為可以直接調節免疫反應，而腫瘤溫熱治療引發的人造式的「發燒」，藉由提供熱休克蛋白（HSP）的信號，以及隨後激活免疫系統來調節腫的瘤免疫微環境。腫瘤溫熱治療與免疫檢查點抑制劑治療結合有確切之潛在的協同效應。

腫瘤溫熱治療成為一種能夠防禦癌症的治療方法，而且腫瘤溫熱治療成為一種可靠的治療癌症方法，可以創建類似第一型的腫瘤微環境，亦即PD-L1 的過度表現和PD-L1富集的腫瘤微環境。

腫瘤溫熱治療也可以上調免疫反應之共抑制分子的表達。研究表明，加熱至37-49°C範圍內，會先後上調癌細胞表面PD-L1和IDO的表達。他們發現，隨著時間的推移，IDO 的表達在熱處理後 48 小時會增加，然後在 72 小時減少。而PD-L1的表達則在72小時時表達量最高。此外，上調的PD-L1表現不僅出現在腫瘤邊緣，而且在消融溫度後遠處的腫瘤中也會出現。上調的PD-L1、PD-1和Tim-3免疫反應之共抑制分子是一種細胞的保護反應，以避免過度的免疫活化或細胞受損時熱休克反應的副產物。值得注意的是，腫瘤細胞上的共抑制分子上調，也會導致CD8的T細胞之免疫功能受損。然而，這種上調的免疫檢查點分子可以被免疫檢查點抑制劑藥物所中和，這也就是免疫檢查點抑制劑藥物聯合腫瘤溫熱治療對於腫瘤的緩解，可以取得協同效應的原因。因此，腫瘤溫熱治療可以創建具有高度腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的第I型腫瘤免疫微環境，非常適合癌症的免疫檢查點抑制劑藥物發揮治療療效。

腫瘤溫熱治療提供許多信號並重組腫瘤微環境中的免疫細胞，參與癌症免疫循環的調節途徑中多個步驟；免疫調節作用不僅讓腫瘤溫熱治療成為一種能夠治療癌症的方法，而且腫瘤溫熱治療搭配免疫檢查點抑制劑的藥物成為一種臨床有前景的癌症治療方法。兩個主要問題是這種腫瘤溫熱治療搭配免疫檢查點抑制劑的藥物組合是否足以引發和清除腫瘤，以及腫瘤溫熱治療搭配免疫檢查點抑制劑藥物的組合會不會將療效拖向相反的方向?即由於免疫耐受而導致腫瘤的超級進展。

對於第一個問題，選擇性地結合腫瘤溫熱治療將是一種解決方法。事實上，放射治療和化療都可以直接殺死腫瘤細胞，其破壞癌細胞後的細胞碎片，可以被識別為一種腫瘤原位疫苗，可以促進免疫檢查點抑制劑藥物的作用。此外，腫瘤溫熱治療透過一系列的補充細胞毒殺性之作用，讓腫瘤溫熱治療成為一種有效的放射/化學增敏劑。因此，免疫檢查點抑制劑藥物、腫瘤溫熱治療和放/化療三重療法在臨床上的療效值得期待。此外，PARP標靶藥物、抗血管新生標靶治療與免疫檢查點抑制劑藥物和腫瘤溫熱治療的合併方案，可以治療低突變、新抗原較少或腫瘤血管紊亂的癌症，似乎也是有希望的模式。

針對第二個問題，也應該對患者進行特別的挑選，這點對於第一個問題也很重要。研究發現，某些基因突變（例如 KRAS）對高溫治療會更敏感，因為它們表現出持續的 ERK 訊號過度活化和WNT/β-catenin 的訊號增加。此外，利用基因檢測與生物資訊學方法，一系列分子已經被確定為腫瘤溫熱治療抗藥/敏感性的決定因素。

最後但並非最不重要的一點是，腫瘤溫熱治療的設備和程序，應該根據腫瘤溫熱治療模型系統、熱反應力的大小、持續時間以及熱暴露後恢復的時間進行標準化。然而，射頻消融和局部腫瘤溫熱治療是臨床實務中最常用的熱療方案，直接利用消融和腫瘤溫熱治療的溫度進行治療。

研究發現，免疫檢查點抑制劑藥物與腫瘤溫熱治療結合，可以促進腫瘤抗原的捕獲，增強免疫原性的致死效應，抑制免疫抑制Treg細胞的功能，促進M1巨噬細胞的分化，招募抗腫瘤之免疫細胞。透過結合射頻消融和免疫檢查點抑制劑藥物，也可以增強腫瘤抗原特異性 T 細胞的反應，並增加遠端腫瘤中免疫作用型細胞與 Treg 的比率，結果進一步證實免疫檢查點抑制劑藥物與腫瘤溫熱治療的協同作用。一份病例報告也發現， ipilimumab免疫檢查點抑制劑藥物與腫瘤溫熱治療合併IL-2，實現了對第四期三陰性乳癌肺轉移的完全臨床緩解。

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