高禾醫院血液腫瘤科 陳駿逸醫師

癌症是一種全身性的疾病，它會利用多種逃避機制來逃避身體固有的抗癌免疫機制，並顯著改變身體整個免疫系統的功能和組成。而臨床使用的抗癌免疫療法，已經發展了一百多年，抗癌免疫療法在消除癌細胞的同時，會最大限度地減少抗癌免疫療法對健康組織的損害。而且目前抗癌免疫療法的功效和特異性也不斷的提升。

低風險的免疫細胞療法

免疫細胞療法作為一種革命性的治療方式，顯著改變了癌症治模式療。它是一種特殊形式的免疫療法，利用活免疫細胞作為治療癌症的治療藥劑。與傳統藥物不同，細胞療法被認為是“活體藥物(living drug)”，前這些產品目2. 是客製化的，需要先進的製造技術。

儘管嵌合抗原受體（CAR-T）細胞療法在血液惡性腫瘤的治療方面受到了業界的極大關注，但CAR-T治療實體癌症的有效性，目前受到了限制，導致其他實體癌症免疫細胞療法的相繼出現。

而目前使用的低風險的免疫細胞療法。包括:腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）細胞療法、細胞激素誘導的殺手（CIK）細胞療法、樹突狀細胞（DC）疫苗和DC/CIK細胞療法，都是利用人體天​​然的免疫防禦機制來靶向和消除癌細胞，且低風險的免疫細胞療法通常副作用較少。

聚焦於CIK細胞療法

CIK 細胞是兼具有 T 細胞和 NK 細胞混合表型的異質免疫效應細胞。它們是透過將人類周邊血液或臍帶血的單核細胞與干擾素 (IFN-γ)、抗 CD3 抗體、基因重組人類 IL-1 和 IL-2 於離體外共同培育而產生。

CIK 細胞會獨特地表現出其不受到主要組織相容性複合體 (MHC)的限制級可以靶向腫瘤，所以可以降低同種異體的免疫反應性，並且CIK能夠攻擊各種癌細胞。在體外培養CIK細胞過程中，CIK細胞分泌多種細胞因子，活化包括:巨噬細胞、NK細胞、CD8+T細胞的細胞毒殺的活性，所以可以直接抑制腫瘤細胞的生長，促進間接的免疫殺傷作用。

此外CIK細胞會誘導癌細胞凋亡的基因啟動和誘發身體抗腫瘤基因的表達，發揮細胞毒殺活性並促進腫瘤細胞凋亡。其殺傷腫瘤作用主要是透過黏附分子淋巴細胞功能相關抗原1/同源配體細胞間黏附分子1（LFA-1/cam-1）與癌細胞上的抗原相結合的機制。這因此會促進 MHC-I 或 MHC-II 分子的表達，從而增強腫瘤細胞的抗原呈現、活化、識別，而直接免疫殺傷。

而活化的CIK細胞分泌多種細胞激素，包括IL-2、IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）等細胞激素，不僅直接增強了細胞毒殺作用，並且抑制癌細胞；也可以透過調節免疫系統間接殺死癌細胞。 干擾素IFN-γ主要由CIK細胞所產生，可因此增強了NK細胞、巨噬細胞和細胞毒殺性T淋巴細胞（CTL）的免疫活性。CIK還可以藉由促進腫瘤細胞上MHC-I分子的表達，從而增加CTL對癌細胞的殺傷力。

最近的研究證實CIK細胞分泌的IFN-γ可以促進慢性淋巴細胞白血病細胞上ICAM-1的表達，這對細胞毒殺性作用細胞所引起的癌細胞凋亡誘導作用，產生積極的影響。

CIK細胞也可以活化癌細胞的凋亡基因，會讓癌細胞表現FasL，進而誘導腫瘤細胞凋亡。 有學者提出，某些腫瘤細胞（如黑色素瘤和卵巢癌）會透過FasL誘導淋巴細胞凋亡，進而逃避免疫系統對其的清除，但它們反而會對CIK細胞治療敏感。這是因為在CIK細胞的誘導過程中，Fas敏感或活化的T細胞被CIK細胞分泌的細胞激素（例如IFN-γ）所作用，結合CIK細胞中抗凋亡基因的高水平表達等，這些因素會使得CIK細胞更能夠耐受得住腫瘤細胞千方百計所誘導的淋巴細胞凋亡。

此外，CIK 細胞的異質性也使其能夠靶向並殺死各種不同的癌細胞。自 1991 年推出 CIK 細胞療法以來，已經有超過 5,000 名患有不同腫瘤類型的患者參與了 CIK 細胞療法，包括肺癌、乳癌、腦癌和結腸癌，全球已經有超過80個CIK細胞或CIK細胞聯合DC的臨床試驗。

且CIK 細胞的治療潛力超出了它們與 NKG2D 的相互作用，更包含了抗體依賴性細胞介導的細胞毒性 (ADCC) 的作用，讓其很適合與其他抗癌療法，如:傳統化療或放射療法一起做搭配，讓CIK 療法顯示出與其他抗癌療法協同的抗腫瘤效應，並且CIK療法不斷的在發展。輸注CIK 細胞與其他免疫細胞的毒性作用做比較，確定其相對於其他免疫療法的優勢。

DC(樹突細胞)/CIK細胞療法

當多種低風險免疫細胞療法合併使用時，可以實現積極的聯合協同的抗癌效應，尤其是DC和CIK適應性協同的聯合使用尤為明顯。這種協同作用可以增強人體對疾病的免疫反應。

CIK細胞以其廣效性的腫瘤殺傷作用而聞名，但由於缺乏特異性癌細胞的識別能力，而面臨到一些局限性。 樹突細胞被認為是目前最為有效的癌症抗原呈現的細胞，最近的研究證實 CIK 和樹突細胞之間的相互作用，會引起兩個群體內免疫刺激表面分子表現上的改變。事實上，樹突細胞與CIK細胞共同培養可以發揮互補作用，相互促進成熟，互相扶持以提高抗腫瘤的活性，甚至對先前對CIK具有抗藥性、且未與CIK細胞共同培養的腫瘤細胞，樹突細胞/CIK細胞療法也都能表現出良好的協同抗癌作用。 樹突細胞可以分泌細胞激素，例如IL-2、IL-12和IFN-γ，是會促進CIK細胞的成熟，導致CIK細胞中CD3+、CD8+和CD56+亞群的水平增加。值得注意的是，樹突細胞所分泌的 IL-12會大幅且顯著增強了 CIK 的溶解癌細胞功能。此外，這種協同的DC/CIK細胞治療也會減少了IL-10的分泌和調節性T細胞（CD4+CD25+Treg細胞，一種破壞免疫作用的豬隊友免疫細胞）的數量，進而削弱了其豬隊友免疫細胞對免疫作用的破壞，如此更能增強了CIK細胞的殺傷作用。同時，CIK細胞也增強樹突細胞的抗原呈現的特異性和共刺激分子的表達，有助於整體增強抗腫瘤活性。此外，DC和CIK細胞共同培養，還可以抑制人類端粒酶逆轉錄酶（hTERT）蛋白的表達，抑制端粒酶活性並阻礙腫瘤細胞增生。

基於上述機制，DC-CIK療法以其相互互補性和協同作用的特點，成為近年來免疫細胞治療領域的研究熱點。儘管擔心DC-CIK療法可能會發生輕度移植物抗宿主疾病（GvHD），但臨床試驗數據驗顯示結果是可以處置的；案例研究也證明了安全性效。 可以說DC/CIK 細胞療法針對免疫系統的各個方面，從而提供更全面的方法來對抗疾病。這對於多種免疫功能障礙複雜病症發揮其療效，對難治性惡性腫瘤尤其有擅長之處。

總體而言，低風險的免疫細胞療法可以幫助增強免疫系統識別和消除有害物質的能力，從而改善健康結果。這些療法的相互協同作用有可能顯著提高基於免疫的治療的有效性，並為患者提供更好的結果。然而，客製化與標準抗癌療法的精確組合和劑量是至關重要，以確保其對個別患者的安全性和有效性。

高風險的免疫細胞療法

高風險免疫細胞療法利用自體幹細胞、同種異體或異種細胞或基因改造細胞，所有這些都需要進一步的操作和評估。包括有:嵌合抗原受體-T（CAR-T）細胞、T細胞受體（TCR）-T、嵌合抗原受體-自然殺手細胞（CAR-NK）或CAR-巨噬細胞（CAR- M）。

高風險的免疫細胞療法通常利用自體幹細胞、同種異體或異種細胞或基因改造細胞，這些細胞需要更高水平的技術操作，並且被認為是高風險的。這些高風險細胞療法通常在腫瘤的靶向和信號傳導方面的阻斷具有特殊特徵，從而引發新的抗腫瘤免疫反應。

這些治療會刺激身體針對腫瘤的新免疫反應，並且通常有可能重振先前存在的免疫反應。臨床上，這些療法有時會引發細胞激素風暴和細胞激素釋放症候群（CRS），這兩種症候群都是危及生命的全身性發炎症候群。

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