子宮頸癌是高發病率的女性生殖系統癌症之一。

子宮頸癌各分期的治療方式

早期侵襲性子宮頸癌（FIGO分期ⅠB1或ⅠB2）的治療手段是根治性子宮切除術搭配淋巴結切除術以及術後考慮加上輔助治療。

局部晚期子宮頸癌，也就是FIGO分期第1B3~4期的治療手段是放化療與腔內近距離放療。

放療後疾病持續或復發且不適合進行根治性盆腔切除術的患者，以及出現遠端轉移，也就是FIGO分期第4B期的患者，均應該接受含鉑類的化療以及考慮搭配抗血管新生的標靶治療bevacizumab，但是第一線含鉑治療後，大多數患者癌症會復發，此時可以選擇的治療相當有限，最重要是往往療效也不好，針對這類情況，患者迫切需要新藥物或新治療方案。

第4B期子宮頸癌 免疫治療添生力軍

免疫治療大行其道之時候，免疫檢查點抑制劑就是被寄予厚望的藥物之一，而根據KEYNOTE-158研究的結果，因此讓免疫檢查點抑制劑 pembrolizumab (keytruda) 獲得美國FDA核准，可以用於PD-L1陽性的晚期子宮頸癌於含鉑類的化療失敗後之第二線治療適應證，這也是子宮頸癌第一個獲得美國FDA核准的免疫治療藥物。

Cemiplimab 非小細胞肺癌與子宮頸癌成績驚艷

另一個免疫檢查點抑制劑Libtayo（cemiplimab），cemiplimab是一種高親和力、全人類化的PD-1 免疫檢查點抑制劑，已經獲得美國FDA核准第一線治療非小細胞肺癌，於其第三期臨床試驗中表先出可以顯著延長 PD-L1 高度陽性表現(表達水平大於或等於50%)患者的整體存活期。且2021年ESMO大會上，該藥針對復發/轉移性子宮頸癌的EMPOWER-Cervical 1研究的報告結果令人驚艷。2022年初，該研究的結果以全文發表新英格蘭醫學期刊。

EMPOWER-Cervical 1研究之窺探

EMPOWER-Cervical 1是一項開放標籤的多中心的第三期臨床試驗，研究入組含鉑類的化療失敗後的復發/轉移性子宮頸癌患者，無論PD‑L1表達之狀態如何，按照1∶1比例隨機給予cemiplimab（每3周給予350mg，最多用96周。但完成16個療程治療的患者如在治療後的追蹤期間出現疾病惡化者可以選擇重複治療）或是研究者選擇的單一藥物化療（治療至疾病惡化或出現不可接受的毒性），各組間的治療不允許交叉。根據組織學類型[鱗癌或腺癌（包括腺鱗癌）]、患者所在的地理區域（北美、亞洲或世界其他地區）、既往是否接受過標靶治療bevacizumab情況和ECOG體力狀態的評分進行隨機分層。主要研究的終點是總體生存期。次要終點包括疾病控制時間、治療客觀緩有效率、治療有效持續的時間、生活品質和安全性。

EMPOWER-Cervical 1研究之結果剖析

EMPOWER-Cervical 1研究共收錄了608例患者，每組各304例。組織學類型為鱗癌者占77.8%、腺癌和腺鱗癌各占22.2%。所有患者既往均接受過大於或是等於1線的治療，其中每組各有約40%的患者既往接受過超過1線的治療，約一半患者接受過標靶治療bevacizumab。目前追縱時間18.2個月，cemiplimab組治療的中位時間是15.2個月，化療組則是10.1個月。資料截止時，有37例（占比12.2%）患者仍在接受cemiplimab治療，只有1例（占比0.3%）重複接受cemiplimab治療，7例（占比2.3%）仍在接受化療。

Cemiplimab帶來總體生存期的增加，出現於總體族群及不同組織學亞型。總體族群中，cemiplimab組的中位總體生存期比起化療組增加了3.5個月，死亡風險因為Cemiplimab的介入而降低31%，兩組中位總體生存期分別是12.0個月與8.5個月。

組織學亞型，無論是鱗狀細胞癌和腺癌（包括腺鱗癌），Cemiplimab都可以帶來總體生存期的增加。cemiplimab和化療分別治療鱗癌患者部分，cemiplimab組的中位總體生存期較化療組顯著延長2.3個月，死亡風險降低27% ，兩組中位總體生存期分別是12.0個月與 8.5個月。cemiplimab和化療分別治療腺癌或腺鱗癌患者部分，cemiplimab組的cemiplimab組的中位總體生存期較化療組顯著延長6.3個月，死亡風險降低44% ，兩組的中位總體生存期分別是13.3個月與7.0個月。值得注意的一點是，雖然腺癌或腺鱗癌患者比起鱗癌患者的中位總體生存期的獲益幅度更大，但信賴區間很寬。

至於Cemiplimab帶來總體生存期的增加，也出現於其他各種臨床次族群，包括既往接受過接受過標靶治療bevacizumab者。

而cemiplimab對疾病控制時間的影響如下:

總體族群中，cemiplimab組和化療組的中位疾病控制時間分別為2.8個月和2.9個月；cemiplimab和化療分別治療子宮頸鱗癌的部分，中位疾病控制時間分別為2.8個月和2.9個月。雖然兩組的疾病控制時間在數值上相似，但從統計學的分析來看，還是以cemiplimab組更優。cemiplimab和化療分別治療腺癌或腺鱗癌人群中，兩組的疾病控制時間分別為2.7個月和2.8個月，統計上並無顯著差異。cemiplimab對患者具有生存時間延長的益處，是由達到中位疾病控制時間後兩條生存曲線的持久分離驅動的，凸顯了免疫治療所特有的長尾效應。

治療客觀緩有效率部分:總體族群中，cemiplimab組的治療客觀緩有效率較化療組顯著高出許多，分別是16.4% 與6.3%；治療有效持續的時間也更久，分別是 16.4個月與6.9個月。無論是cemiplimab和化療分別治療子宮頸鱗狀細胞癌還是腺癌（包括腺鱗癌），Cemiplimab都會有顯著較高的治療客觀緩有效率，鱗癌患者的治療客觀緩有效率分別為17.6%與6.7%；腺癌或腺鱗癌患者為的治療客觀緩有效率分別為12%與 4%。

PD-L1低表達者也會受惠於免疫檢查點抑制劑cemiplimab

共有608例接受隨機分組的患者中，其中有254例在進入臨床試驗前有腫瘤標本可以評估PD-L1的表達狀態，其中cemiplimab組有126例，化療組則有128例。PD-L1（TPS）表達大於或是等於1%的患者比例在鱗癌患者有70.7%，腺癌或腺鱗癌患者怎只有32.6%。而PD‑L1表達大於或是等於1%的患者，cemiplimab組的中位總體生存期較化療組增加延長4.6個月，分別是13.9個月與9.3個月；而PD‑L1表達小於1%的患者中，兩組的中位總體生存期分別為7.7個月 與6.7個月，雖然無顯著差異。

但cemiplimab組中，PD‑L1表達大於或是等於1%的患者的治療客觀緩有效率部分為18%，PD‑L1表達小於1%的治療客觀緩有效率部分為11%。

免疫檢查點抑制劑cemiplimab的副作用

至於cemiplimab安全性與其他免疫檢查點抑制劑一致，總體上是副作用可以控制。總體而⾔，cemiplimab組出現嚴重副作用低於化療組，分別為45.0%和53.4%。兩組中分別有8.7%和5.2%的患者因副作用終止研究治療。cemiplimab組免疫相關不良事件發生率為15.7%。但無cemiplimab相關的致死事件發生。

第二線治療子宮頸癌的重責大任 非cemiplimab莫屬

目前，免疫檢查點抑制劑Pembrolizumab 是唯一獲得美國FDA核准可以用於復發性/轉移性子宮頸癌第二線治療的免疫檢查點抑制劑，且僅限於PD-L1陽性（CPS評分需要大於或等於1）的患者，因為在KEYNOTE-158研究中Pembrolizumab用於PD-L1為陰性的患者沒有反應。而在EMPOWER-Cervical 1研究中，PD-L1低表達者也會受惠於免疫檢查點抑制劑cemiplimab，有些PD-L1陰性的患者也可能會對cemiplimab有治療反應。

總之，這項EMPOWER-Cervical 1的研究結果，證明當第一線含鉑化療治療失敗後復發性/轉移性的子宮頸癌患者，於第二線接受cemiplimab治療的總體生存期明顯優於單藥化療，結果具有臨床和統計學上的雙重意義，cemiplimab是首個在第一線含鉑化療治敗的復發性/轉移性子宮頸癌中，首度獲得生存時間延長獲益的免疫檢查點抑制劑。也基於該研究的結果，美國FDA目前已受經理cemiplimab的上市申請，並納入優先審查的程序，因使用單一免疫治療藥物cemiplimab不僅讓存活時間延長，而且實現PD-L1表達限制的重大突破，擔任第二線治療子宮頸癌的重責大任，將非cemiplimab莫屬。

參考文獻:

N Engl J Med. 2022 Feb 10;386(6):544-555.

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