黑色素瘤，又稱惡性黑色素瘤，是由黑色素細胞惡化形成的高度惡性腫瘤，是皮膚癌中罕見的癌症。好發於皮膚但也可能出現在口腔、腸道或眼睛。當黑色素瘤擴散到身體遠處的淋巴結，或是轉移到其他器官（肺、肝、腦、骨頭等等），這時候就會需要安排進一步的治療。在醫師做完整的評估之後，患者可以透過免疫治療、標靶治療、化學治療、放射線治療去控制病情。

近年來標靶治療和免疫治療的應用，讓很多中晚期黑色素瘤患者的預後得到了很大改善。然而免疫治療，不是只有現在常聽到的PD-1或是PD-L1、CTLA-4免疫檢查點抑制劑，像是LAG-3、TIM-3都是可以發揮的免疫檢查點。

新英格蘭醫學期刊2022年刊登了一項名爲RELATIVITY-047的第2～3期隨機研究，該研究針對既往未經治療的轉移性或不可切除黑色素瘤患者，比較了LAG-3抑制劑relatlimab合併PD-1抑制劑nivolumab或是單純nivolumab的治療之療效和安全性。根據公布的結果顯示，與單純nivolumab相比，兩款免疫檢查點抑制劑relatlimab與nivolumab合用於較晚期黑色素瘤的第一線治療，其療效中的帶給病患疾病控制時間的獲益更優秀。

該項RELATIVITY-047是一項2～3期、全球性、雙盲、隨機的臨床試驗，北美洲、中美洲、南美洲、歐洲、澳大利亞和紐西蘭等共劑111個研究中心參與。收錄了年齡超過歲；組織學確診爲不可切的第3期貨4期黑色素瘤；既往未接受治療；且有可測量病灶；腫瘤組織內有可評估的LAG-3和PD-L1蛋白的表達。但是排除了葡萄膜黑色素瘤及有活動性且未經治療的腦或軟腦膜轉移灶入組。

該研究的治療方案，按照1∶1的比例將患者隨機分組，兩組分別接受LAG-3抑制劑relatlimab合併PD-1抑制劑nivolumab或是單獨用nivolumab做治療。兩組均治療至出現疾病進展、不可接受的不良反應或患者撤回知情同意。該研究主要終點是控制時間。

兩組中共計60例患者（占了8.4%）既往接受過輔助或新輔助治療，其中應用干擾素治療的最多（約6.3%），其次是CTLA-4抑制劑（占了1.0%）和PD-1抑制劑(占了0.7%）。

數據截止到2021年3月9日，兩款免疫檢查點抑制劑relatlimab與nivolumab合用的疾病控制時間爲10.1個月，而單款免疫檢查點抑制劑nivolumab治療的疾病控制時間爲4.6個月，兩款免疫檢查點抑制劑relatlimab與nivolumab合用的12個月疾病控制率爲47.7%，單款免疫檢查點抑制劑nivolumab治療爲36.0%。

在各關鍵亞組中，兩款免疫檢查點抑制劑relatlimab與nivolumab合用的疾病控制率也都是超過單款免疫檢查點抑制劑nivolumab治療組。無論患者的BRAF突變狀態如何，本試驗均觀察到兩款免疫檢查點抑制劑relatlimab與nivolumab合用的的優勢。與此類似，無論關鍵預後指標如何，兩款免疫檢查點抑制劑relatlimab與nivolumab合用都是比較好。

在PD-L1≥1%的患者中，兩款免疫檢查點抑制劑relatlimab與nivolumab合用組和單一nivolumab治療的疾病控制時間分別爲15.7個月和14.7個月；在PD-L1＜1%的患者中，兩款免疫檢查點抑制劑relatlimab與nivolumab合用組和單一nivolumab治療的疾病控制時間分別爲6.4個月與爲2.9個月。

無論LAG-3表達情况如何，兩款免疫檢查點抑制劑relatlimab與nivolumab合用組和單一nivolumab治療的疾病控制時間均超過單一nivolumab治療抗。在LAG-3≥1%的患者中，relatlimab與nivolumab合用組和單一nivolumab治療組的中位疾病控制時間分別爲12.58個月和4.76個月；在LAG-3＜1%的患者中，兩組中位疾病控制時間分別爲4.83個月和2.79個月。

兩款免疫藥物relatlimab與nivolumab合用組組不良事件發生率略高。

CheckMate 067研究證實，CTLA-4抑制劑聯合PD-1抑制劑的雙重免疫檢查點抑制療法優于CTLA-4抑制劑單藥物的治療，該療法已經獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）核准可以應用于轉移性黑色素瘤的第一綫治療。本研究結果更告訴我們，LAG-3抑制劑和PD-1抑制劑雙重檢查點抑制劑用於第一綫治療晚期黑色素瘤確實較PD-1抑制劑單藥治療顯著延長疾病控制時間。這些研究結果都指出在黑色素瘤的第一線治療，雙重免疫檢查點抑制療法確實是優于PD-1抑制劑單藥物的治療。

安全性方面，雖然relatelimab-納武利尤單抗組的3～4級治療相關AE發生率高于納武利尤單抗組，但未發現與relatelimab-納武利尤單抗相關的新的安全信號。

該研究確定LAG-3是PD-1、CTLA-4之外，通過抑制可帶來生存獲益的第三個免疫檢查點通路，進一步證明在既往未經治療的轉移性或不可切除黑色素瘤患者中，雙重檢查點抑制療法的獲益超過單藥治療，有可能成爲新的免疫檢查點抑制劑聯合治療方案。

參考文獻

Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2022 Jan 6;386(1):24-34.

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陳駿逸醫師醫療門診服務時段

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