2020年新冠肺炎全球肆虐之餘，有一個令肝癌患者與家屬鼓舞的消息，美國FDA加速核准Nivolumab( 納武利尤單抗)+ ipilimumab(伊匹木單抗)可用於肝癌患者，Nivolumab與 ipilimumab雙免疫治療是當今第一個且唯一核准可用於sorafenib(索拉非尼)一線治療失敗後的雙免疫療法。在此之前，美國FDA已經授予突破性療法認定及優先審評資格，審核Nivolumab與 ipilimumab雙免疫治療是否可用於肝癌患者用於先前sorafenib一線治療失敗後。

這個適應症是根據CheckMate 040臨床試驗的結果，於sorafenib(索拉非尼)一線治療失敗後的患者，Nivolumab+ ipilimumab在該患者族群中的治療客觀緩解率(亦即有效率)高達33%。

Nivolumab與 ipilimumab雙免疫治療 現在已被核准可用於四種癌症治療。2020年美國食品藥品監督管理局（FDA）宣布核准靜脈注射Nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg 用於治療先前已經接受過sorafenib治療，但之後病情再度惡化的的晚期肝患者。此次美國食品藥品監督管理局（FDA）加速核准該適應證主要是根據CheckMate 040的臨床試驗，Nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg 治療，觀察到的治療客觀緩解率(亦即有效率)和腫瘤緩解持續時間。針對該適應證的進一步的核准取決於驗證性試驗對其臨床獲益的證實與描述。

晚期肝癌是一種高度惡性的疾病，患者需要多元化的治療手段。由盲態的獨立中心審查委員會（BICR）根據實體瘤療效評價標準1.1版（RECIST v 1.1）評估，所觀察到的Nivolumab+ ipilimumab在患者族群中的有效率高達33%。雙免疫療法用於肝細胞癌患者二線治療的潛力。且其中有8%的患者（4/49）腫瘤獲得完全緩解（CR），也就是腫瘤全消失。而有24%的患者（12/49）的腫瘤獲得部分緩解（PR）。腫瘤緩解持續時間為4.6至30.5個月以上，其中88%的受試者之腫瘤緩解持續時間至少6個月，其中56%的腫瘤緩解持續時間持續至少12個月，31%持續至少24個月。但是當BICR系統採用改良實體瘤療效評價標準（mRECIST）評估，有效率高達達35%，其中12%的患者（6/49）獲得腫瘤獲得完全緩解，22% 的患者（11/49）獲腫瘤獲得部分緩解。

至於治療副作用，包括免疫介導的非感染性肺炎、結腸炎、肝炎、內分泌系統系統病變、腎炎及腎功能不全、皮膚不良反應、腦炎、其他不良反應；輸液反應；胚胎-胎兒毒性。

目前全世界的肝癌發病率正逐年升高。其中肝細胞癌是最為常見且高度惡性的類型。標靶sorafenib、lenvatinib是目前晚期肝癌第一線治療，但於sorafenib一限制失敗後，美國FDA目前核准二線治療已經有免疫藥物nivolumab，與標靶治療之ramicirumab、regorafenib、cabozanitinib的選項，現在又有了另一個選項Nivolumab與 ipilimumab的雙免疫治療，也可用於肝癌患者。

而Nivolumab與 ipilimumab雙免疫治療可用於肝癌患者，

晚期肝細胞癌第一線治療 sorafenib 失敗後，Nivolumab搭配ipilimumab是目前唯一經過美國FDA核准用於該適應證的雙免疫療法，且Nivolumab與 ipilimumab 通過靶定兩個不同的檢查點（PD-1和CTLA-4），而且以互補方式展現出潛在的協同抗癌作用機制。    

關於CheckMate 040臨床試驗:

CheckMate 040 （NCT01658878）是一項開放標籤的第一與二期的臨床研究，包含一組是將Nivolumab搭配ipilimumab 用於既往sorafenib治療後病情再度惡化或sorafenib不耐受的肝細胞癌患者。免疫指標PD-L1表達和不表達患者均可進入此研究。收錄標準包括經組織學確認的肝細胞癌，肝硬化狀態為Child-Pugh 氏程度是A級。收錄了包括活動性HCV感染、活動性HBV感染，或非感染症引起的晚期肝癌患者。

排除標準包括患有活動性自身免疫性疾病、腦轉移、肝性腦病病史、臨床顯著腹水、HIV感染、以及活動性HBV和HCV共同感染者、或HBV和HDV共感染者。已知的纖維板層肝細胞癌、肉瘤樣肝細胞癌、以及患有混合型肝細胞癌-膽管細胞癌的患者亦不可進入研究。

共計有49例患者接受了4療程的雙免疫治療，每3週一次的靜脈注射Nivolumab 1 mg/kg搭配靜脈注射ipilimumab 3 mg/kg治療，之後每2週一次使用Nivolumab 240mg作為維持治療，直至疾病再度惡化或出現不可耐受的毒性。主要療效結局為由BICR根據RECIST v1.1和mRECIST1評估的有效率(ORR)及腫瘤緩解持續時間( DoR)。

至於安全性呢? CheckMate 040在49例患者中評估了使用每3週一次的靜脈注射Nivolumab 1 mg/kg搭配靜脈注射ipilimumab 3 mg/kg治療的安全性。59%接受Nivolumab搭配ipilimumab治療的患者會出現嚴重等級的不良反應。29%的患者因嚴重副作用而中斷治療，65%的患者因嚴重副作用延遲治療。≥4%的患者中報告有嚴重不良反應為發熱、腹瀉、貧血、AST升高、腎上腺功能不全、腹水、食管靜脈曲張且破裂出血、低鈉血症、血膽紅素升高和非感染性肺炎。

最常見（超過20%患者報告）的副作用為皮疹（53%）、瘙癢（53%）、肌肉骨骼疼痛（41%）、腹瀉（39%）、咳嗽（37%）、食欲下降（35%）、疲勞（27%）、發熱（27%）、腹痛（22%）、頭痛（22%）、噁心（20%）、頭暈（20%）、甲狀腺功能低下（20%）和體重下降（20%）。

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