2019年的ESMO(歐洲腫瘤內科醫學會)大會上公佈KEYNOTE-010研究以及KEYNOTE-042研究中，關於腫瘤組織的腫瘤突變負荷（tTMB），是否可以預測pembrolizumab在肺癌的療效的探索性分析結果。

過去研究發現，腫瘤突變負荷(TMB)不能預測免疫藥物pembrolizumab聯合化療的療效，而TMB與PD-L1表達水準並無相關性。腫瘤突變負荷（TMB）作為免疫治療療效預測標誌物的研究，已經在非小細胞肺癌患者中進行了大量的研究探索，採用TMB作為生物標記有可能篩選出免疫治療中獲益的患者。然而，TMB能否作為化療或化療聯合免疫治療的生物標記，相關研究資料甚少。

2019年第20屆世界肺癌大會上，彙報了KEYNOTE-189研究以及KEYNOTE-021研究，一致發現，認為腫瘤突變負荷（tTMB），無法預測pembrolizumab聯合化療用於晚期非小細胞肺癌之第一線治療的療效，並且TMB與PD-L1表達水平也無相關性。腫瘤組織的腫瘤突變負荷（tTMB）在無惡化存活期（PFS），次要研究終點是整體存活期(OS)、腫瘤有效反應率(ORR)方面無顯著差異。而tTMB與PD-L1表達水準的相關性分析顯示，不論是pembrolizumab組，還是化療組，tTMB均與PD-L1的表達水準無顯著相關。

KEYNOTE-010研究以tTMB=175 mut/exome（10 mut/Mb）作為分界值，tTMB≥175 mut/exome的患者占52.2%，在tTMB≥175 mut/exome的患者中，pembrolizumab組的中位整體存活期為14.1個月，化療組的中位整體存活期為7.6個月；兩組中位PFS分別為4.2個月和2.4個月；兩組ORR分別為23.5%和9.8%。而在tTMB＜175 mut/exome的患者中，兩組的中位整體存活期分別為9.3個月和7.2個月；中位PFS分別為3.7個月和3.4個月；ORR分別為16.9%和21.1%。發現tTMB高的患者，pembrolizumab療效上有一定程度的獲益。

而在KEYNOTE-042研究中，與KEYNOTE-010研究發現的結果相一致，再次提示tTMB同樣均與PD-L1的表達水準無顯著相關。同樣以tTMB=175 mut/exome（10 mut/Mb）作為分界值，tTMB≥175 mut/exome的患者占43.5%，在tTMB≥175 mut/exome的患者中，pembrolizumab組和化療組的中位整體存活期分別為21.9個月和11.6個月；中位PFS分別為6.3個月和6.5個月；兩組的ORR分別為34.4%和30.9%。而在tTMB＜175 mut/exome的患者中，pembrolizumab組和化療組的中位整體存活期分別為12.0個月和12.3個月；中位PFS分別為4.1個月和6.3個月；兩組的ORR分別為18.8%和22.4%。發現tTMB高的患者，pembrolizumab療效上有一定程度的獲益。

此次分析結果顯示，對於PD-L1表達陽性的非小細胞肺癌患者，高tTMB在一定程度上確實能夠預測pembrolizumab 作為第一線治療或者二線及以上治療的臨床成績，而高tTMB與化療的療效則無關聯性。

對於pembrolizumab單藥，腫瘤組織的腫瘤突變負荷（tTMB）可以預測療效，但pembrolizumab合併化療之療效卻與腫瘤組織的腫瘤突變負荷（tTMB）無關聯性，不論是肺鱗癌還是非鱗癌。。同時在高tTMB和低tTMB組，均觀察到pembrolizumab合併化療在PFS和ORR上的獲益。

TMB能否繼續作為免疫療法生物標記?，目前作出結論可能是為時尚早，需要更多後續研究。

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