三陰性乳癌 難治療的恐怖分子

三陰性乳癌占乳癌病患10%到20%，是一種高度侵襲性乳癌，其特徵是在診斷後的前五年內具有極高的復發率。 雖然大部分乳癌可以檢測到雌激素受體或黃體受體或人類表皮生長因子受體第二型（HER2）為陽性，因而有對應的專門性荷爾蒙治療或HER2標靶藥物。但三陰性乳癌對所有三種受體的檢測都呈陰性。 因此，造成其對針對這些標誌物的專門性荷爾蒙治療或HER2標靶藥物療法沒有反應，三陰性乳癌只可以使用化療，這都使得三陰性乳癌的治療更加困難。 而且這群病患容易有抗藥性，又缺乏相應的標靶或抗荷爾蒙藥物，預後比較不好。

三陰性乳癌通常好發於 40 歲前年齡層，而且發病年齡在 40 歲前預後比 50 歲者差。因此三陰性乳癌治療上強烈建議需要確認有無遺傳性基因BRCA 變異可能，尤其是患者年齡層在 60 歲前更要接受 BRCA檢測。

三陰性乳癌疾病上有下列特點:

1. 1.發病年齡較輕
2. 2.細胞惡性度較高
3. 3.乳房腫瘤較大、容易淋巴結轉移
4. 4.表現 CK5/6 或CK17 基底細胞標記，帶有 BRCA1 基因突變者較多
5. 5.出現遠處轉移之時間較短，發病後死亡率較高
6. 6.對此亞型治療難度較高，化學藥物是標準治療。

免疫治療 許多癌症病患新希望

自2010年免疫療法用於黑色素細胞癌治療後，醫界積極將免疫治療運用在其他癌症，例如肺癌、淋巴癌、大腸癌、腎臟癌等，乳癌也不例外。

免疫治療用於乳癌 過去效果不好。

過去數十年來，許多專家認為，免疫系統對乳癌一籌莫展，乳癌也對過去的免疫治療，如介白素、干擾素等，均無反應，但這樣的既定觀念可望被翻轉。

自免疫療法發展，大家可能常看到「PD-1」、「PD-L1」，這到底是什麼？

癌細胞會抑制免疫反應，令T淋巴細胞失去阻止癌細胞生長和擴散能力。

導致T淋巴細胞不能殲滅癌細胞的原因，是由T淋巴細胞表面叫PD-1的蛋白質（Programmed cell death protein 1，細胞程式死亡蛋白），與癌細胞表面稱為PD-L1的蛋白質（Programmed death-ligand protein-1，細胞程式死亡配體蛋白-1）結合所抑制。

PD-1和PD-L1是一對的，兩者結合，就會抑制T淋巴細胞對癌細胞作出攻擊。反之，只要把兩者其中一個箝制住，不讓PD-1和PD-L1結合，免疫系統就可繼續發揮作用，控制癌細胞。PD-1和PD-L1檢查點抑制劑就成為免疫治療的主流。

2018年10月 Atezolizumab讓轉移性三陰性乳癌治療正式進免疫療法年代

備受矚目的歐洲腫瘤內科學會（European Socienty for Medical Oncology, ESMO）於2018年10月19日在德國召開。備受矚目的IMpassion130 研究於10月21日報告結果，這是第一個第三期臨床試驗，結果顯示轉移性三陰性乳癌患者第一線使用免疫療法是有幫助的。讓我們來一窺究竟。

IMpassion130 研究背景

三陰性乳癌大約於所有乳癌類型中占了15%。晚期或轉移性三陰性乳癌比起其他分子生物亞型乳癌預後差，中位生存期在18個月左右甚至更短。第一線標準治療方案包括紫衫醇類單一藥物或蒽環類化療。截至2018年，尚無研究證實化療乃至標靶藥物可以提高總體生存期。

免疫檢查點抑制劑為許多癌症，例如:黑色素瘤、肺癌等，帶來治療的新方向，然而是否有可能為三陰性乳癌的治療也帶來新的曙光呢?

一方面，PD-L1可以抑制抗乳癌免疫反應，另一方面，PD-L1主要表達在三陰性乳癌患者的腫瘤浸潤免疫細胞（Tumor Infiltrating Immune Cells，縮寫為IC）。所以，IMpassion130研究在於探討Atezolizumab(PD-L1免疫檢查點抑制劑)搭配化療nab-paclitaxel對比於單獨nab-paclitaxel在轉移性三陰性乳癌患者使用的有效性和安全性。主要研究目的為研究者評估的無進展生存期（PFS）和整體存活期(OS)，包括意向性治療（ITT）人群和PD-L1≥1%的患者亞組。次要研究目的為包括客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DOR）和安全性。

治療組方案為：Atezolizumab（840mg，28天為一個療程，第1與第15天給藥）搭配nab-paclitaxel（100mg/㎡，28天為一個療程，第1、8與第15天給藥）。對照組方案為安慰劑（28天為一個療程，第1與第15天給藥），搭配nab-paclitaxel（100mg/㎡，28天為一個療程，第1、8與第15天給藥）。

根據2019年6月發布的更新資料，ITT（意向治療）的Atezolizumab 組對比安慰劑組，無進展生存期顯著延長，中位無進展生存期分別為7.2個月和5.5個月。

而PD-L1陽性亞組：Atezolizumab搭配化療nab-paclitaxel 組對比單獨nab-paclitaxel化療組，顯著降低疾病惡化，顯著降低38%疾病惡化的風險，中位無進展生存期分別為7.5個月和5.0個月。1年的疾病控制率，Atezolizumab搭配化療nab-paclitaxel 組高於單獨nab-paclitaxel化療組，分別為29.1%和16.4%。

中位整體存活期之數據顯示：在ITT人群中，整體存活期於兩組間並未觀察到顯著統計學差異，但在PD-L1陽性患者中，Atezolizumab搭配化療nab-paclitaxel 組對比單獨nab-paclitaxel化療組，中位整體存活期分別為 25個月和18個月，足足有 7個月的顯著改善。而Atezolizumab搭配化療nab-paclitaxel相較於單獨nab-paclitaxel化療組，可以顯著降低死亡風險29%。

而且Atezolizumab搭配nab-paclitaxel化療的耐受性良好，藥物的整體安全特性也與過去一致。

IMpassion130研究是第一個第三期臨床試驗，顯示出第一線使用免疫治療可以幫助轉移性或不可手術的局部晚期三陰性乳癌患者獲益。Atezolizumab搭配nab-paclitaxel顯著提高PD-L1陽性患者的疾病控制時間與整體存活期。

2019年7月 pembrolizumab帶領晚期三陰性乳癌治療進入免疫療法年代

2019年7月29日公布了KEYNOTE-522研究結果，宣示術前前導性化療搭配PD-1免疫檢查點抑制劑pembrolizumab，在三陰性乳癌患者的關鍵第3期臨床試驗中，比起單獨術前化療而言，免疫聯合化學療法明顯增加術前化療之效果，讓手術結果達到有意義地增加病理學完全反應（pCR，手術當下腫瘤完全消失比例）率的主要研究目標。pembrolizumab在該試驗中的安全性與先前報告的相關研究發現一致; 沒有發現新的安全信號。

KEYNOTE-522是一項第3期隨機雙盲臨床試驗（NCT03036488），研究晚期三陰性乳癌治療使用術前前導性化療搭配PD-1免疫檢查點抑制劑pembrolizumab與單獨術前前導性化療相比，其次是PD-1免疫檢查點抑制劑pembrolizumab與安慰劑相比作為三陰性乳癌治療患者的術後輔助治療。雙主要研究目標是病理學完全反應率（pCR） 和無疾病存活時間(EFS)。次要研究目標是包括在確定性手術時使用替代定義（即乳房或淋巴結中沒有侵襲性或非侵襲性殘留癌症）的病理學完全反應（pCR）率，其腫瘤表達PD-L1的患者的無疾病存活時間(EFS)，總體存活率，安全性和患者報告的結果。

該研究收錄了1,174例患者，術前隨機給予pembrolizumab（每三週一次）加太平洋紫杉醇（每週一次）和卡鉑（每週一次或每三週一次）進行四個療程，接著使用pembrolizumab加上前導性化療doxorubicin或epirubicin+ cyclophosphamide（每三週一次）作為術前前導性治療的另四個療程，然後進行通過九個療程的pembrolizumab（每三週一次）作為術後輔助治療或;

對照組是加前導性化療太平洋紫杉醇（每週一次）和卡鉑（每週或每三週）進行四個療程，然後epirubicin+ cyclophosphamide（每三週一次）作為術前前導性治療的另四個療程進行四個週期，然後術後進行九個療程的安慰劑（每三週一次）作為術後輔助治療。

三陰性乳癌術前前導性治療中病理學完全反應率（pCR）的意義

常見術前前導性化療的適應症如下:

1. 局部晚期之乳癌而無法手術、腫瘤併發潰瘍或是發炎性乳癌：最早在1970年代，就有人針對這些無法在第一時間手術的病人，先施與先導性化學治療，

待腫瘤縮小到可以開刀的時候，再進行乳房切除手術。

2. 希望可以進行乳房保留手術的病人。

3. 腋下淋巴結有轉移，較固定不易移動者：因為先導性化學治療有機會將淋巴結轉為陰性，故有機會接受較不廣泛的淋巴結摘除手術抑或放射治療，然而

這點仍有許多爭論。

雖然目前認為術前前導性化療跟進行術後輔助性化學治療是一樣有效的。大致上，術前前導性化學治療有以下的優點：

1. 可以使一開始無法手術的病人，在經由治療之後，變成可以手術。

2. 可以減少大範圍的全乳切除，提升乳房保留的機會。

3. 在整個治療過程中，可以觀察其對某種藥物治療的反應，甚至在給予無效的藥物時，可以及時換藥或調整藥物治療，則可以避免接受到無效藥物的副作用。

4. 由於治療過程中，可以觀察到對於腫瘤的療效，這對病人而言，即使深受副作用所苦，會有比較大的動機繼續接受治療。

5. 對於腫瘤生物學(tumor biology)、預測因子(predictivemarkers)、抗藥性機轉(mechanism of resistance)的研究，以及新藥的發展都有極大的幫助。

然而接受術前前導性化療治療的病人，若能於手術當下達到病理完全緩解(pCR)者，則無疾病存活期和整體存活期都會比沒有達到病理完全緩解還要好。

陳駿逸醫師目前服務於台灣，擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會http://www.cancerinfotw.org，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

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