臨床數據

在nivolumab的早期研究中，許多患者沒有從免疫治療中獲得任何益處，1名患者獲得了完全反應，這名患者治療持續超過3年。調查顯示患者的MSI-H腫瘤浸潤巨噬細胞和淋巴細胞PD-L1陽性。

Pembrolizumab

一項針對pembrolizumab（每2週10 mg / kg）的第二期研究納入了3組患者：MSI-H大腸直腸癌（n = 11），MSS 大腸直腸癌（n = 21）和MSI-H非大腸直腸癌（n = 9），有許多患為Lynch綜合症後群的MSI-H患者。在MSI-H 大腸直腸癌組中，20週時的免疫相關客觀反應率（ORR）和疾病無進展存活率（PFS）分別為40％和78％。

MSS大腸直腸癌患者則沒有免疫治療反應，20週時免疫相關PFS率為11％。

屬於MSI-H之非大腸直腸癌患者的反應與MSI-H組相似。

一項研究涉及12種不同的癌症類型，具體而言，MMR缺乏症癌症患者在先前的標準治療中病情惡化，改用pembrolizumab治療（每2週10 mg / kg），研究中有18名患者獲得腫瘤完全緩解，癌症治療沒有持續超過2年。在1年和2年時，整體存活率分別為76％和64％。

Nivolumab

CheckMate 142是一項非隨機，多臂的2期研究，目的在評估nivolumab單獨或與其他抗癌藥物聯合，用於組織學證實的錯配修復缺陷(dMMR)與MSI-H 轉移性的大腸直腸癌患者，該患者在至少1個治療後已出現轉移或復發。大約三分之一的患者患有Lynch綜合症後群，16％的患者患有BRAF突變

74名患者俱有錯配修復缺陷(dMMR)與MSI-H 轉移性的大腸直腸癌患者，其中84％接受過2次或更多次治療的患者，使用nivolumab治療（每2週3mg / kg）。主要終點是每個研究者評估的總體反應率。在12個月的中位追蹤中，74名患者中的23名（31.1％）獲得了研究者評估的客觀腫瘤緩解反應，51名患者進行了12週或更長時間的疾病控制。 疾病無進展率為54％（9個月）和50％（12個月），總體生存率為78％（9個月）和73％（12個月）。該研究結果表明，dMMR / MSI狀態可用於區分是否從nivolumab免疫治療中受益的患者。

長期追蹤，中位數為21個月，62％顯示持久反應和存活率為74％，完全反應增加，沒有新的安全性信號。

Nivolumab與Ipilimumab合併治療

研究表明，nivolumab（一種PD-1抑制劑）和ipilimumab（一種CTLA-4抑製劑）相比nivolumab單藥治療能夠提供了更高的反應率。

在CheckMate 142試驗的部分發現，患者組織學證實復發或轉移性的大腸直腸癌患者，如果評估為dMMR和/ MSI-H者使用nivolumab（3 mg / kg靜脈注射60分鐘）和ipilimumab（1 mg / kg靜脈注射90分鐘）每3週一次治療4次，然後nivolumab 3 mg / kg IV每2週一次，直至疾病惡化，或是由於毒性，死亡，撤回同意或研究結束而停藥。 76％的患者接受了2次或更多次的全身治療。

119例dMMR / MSI-H轉移性的大腸直腸癌患者接受Nivolumab與Ipilimumab合併治療。客觀反應高達54.6％，其中包括3.4％的腫瘤全消失和51.3％的腫瘤部分緩解。在80％的患者中實現了12週或更長時間的疾病控制。Nivolumab與Ipilimumab合併治療反應的中位時間為2.8個月。

Nivolumab和ipilimumab通過互補機制促進T細胞抗腫瘤活性，與nivolumab單藥治療相比，Nivolumab與Ipilimumab合併治療的3或4級毒性更高。這些結果還表明，基於遺傳狀態治療特定類型的腫瘤，為個性化癌症治療提供了重要途徑。

轉移性大腸直腸癌免疫治療的耐受性

免疫治療相關不良事件（irAE）代表了對免疫系統誤導刺激可能導致的對正常組織的免疫效應。免疫治療相關不良事件發生率不太頻繁，不太可預測，往往更加延遲，可以毫無預警地出現，並且可能涉及皮膚，肝臟，胃腸道，內分泌，神經系統和其他器官系統。

在pembrolizumab試驗中，3級或4級免疫治療相關不良事件包括皮疹或瘙癢（24％），甲狀腺炎、甲狀腺功能減退或垂體炎（10％）和無症狀性胰臟炎（15％）。甲狀腺功能異常僅限於患有dMMR癌症的患者。甲狀腺功能異常僅限於dMMR者。

在CheckMate 142研究中，20.3％的患者報告了3級和4級免疫治療相關不良事件，包括急性腎損傷，GPT增加，結腸炎和口腔炎。當患者接受nivolumab聯合ipilimumab治療時，最常見的免疫治療相關不良事件是腹瀉（22％）。 32％的患者報告了3級或4級反應，包括AST和ALT升高，脂肪酶升高，貧血和結腸炎。聯合治療組中任何等級的免疫治療相關不良事件比率與nivolumab單一治療組（70％）相當。

處理免疫治療相關不良事件與化療或標靶治療不同，並且可能需要多學科護理團隊。早期識別和治療對於減輕免疫治療相關不良事件的嚴重程度非常重要。通常，免疫治療相關不良事件用皮質類固醇或其他免疫抑制劑治療，並且在一些情況下，可以禁止或永久停止免疫療法。