轉移性大腸直腸癌患者需要的檢測

已經在大腸直腸癌中評估了幾種生物標誌物，以幫助確定腫瘤分期後的患者預測臨床結果予治療功效。現在，對選擇的患者進行常規分子檢測，這些患者將從標靶藥物和免疫療法中獲益最多。

這些分子標誌物包括通過IHC、或基於聚合酶鏈反應（PCR）的測試進行對DNA MMR狀態與KRAS、NRAS和BRAF突變分析。如果有KRAS和NRAS的突變狀態表明其預後較差，並預測對於抗表皮生長因子受體（抗EGFR）抗體標靶療法缺乏療效。

BRAF V600E突變已經被證明會限制對panitumumab 或cetuximab標靶藥物的反應，除非給予包含BRAF抑制劑的聯合治療策略。

目前已經知道，有超過50％的轉移性大腸直腸癌患者可見KRAS或NRAS突變，5％~10％的轉移性大腸直腸癌患者可見BRAF突變。

錯配修復蛋白通過糾正DNA複製過程中的錯誤，來維持基因組穩定性。 MSI是由於4個主要基因MLH1，MSH2，MSH6和PMS2的種系突變，或是散發病例中MLH1基因的高甲基化。導致DNA修復系統失活而進化大腸直腸癌，成為大腸直腸癌的標誌之一。

Lynch綜合症候群起因於MMR途徑中的種系突變。已經鑑定出Lynch綜合症候群的變體，其由MLH1（50％）和MSH2（39％）的缺失引起，與較少來自EPCAM基因中的MSH6（7％）或PMS2缺失，其導致MSH2啟動子的高甲基化和隨後的MSH2基因沉默，也已被確定。而MSH6和PMS2基因的突變頻率要低得多。

Lynch綜合症候群是大腸直腸癌最常見的遺傳原因，佔所有確診患者的2％~4％。根據修訂後的Bethesda檢測指南，遵循阿姆斯特丹標準第2版和MSI檢測，可以加強Lynch綜合症候群的鑑別。

Lynch綜合症候群的確定對於癌症患者是很重要，因為異時性的Lynch綜合症候群癌症的個人風險很高（大腸直腸癌後的子宮內膜癌，或反之亦然，或繼發性大腸直腸癌），以及由於體染色體顯性遺傳而導致他們的家庭遺傳和潛在的高穿透率。

在目前臨床實務中，Lynch綜合症候群並未得到充分了解，且經常未被診斷和處置應對不足，因此經常錯失降低癌症死亡率的機會。

然而，約80％的MSI-H大腸腫瘤並不是由Lynch綜合症候群引起的，而是由於MLH1基因啟動子散發性的表觀遺傳沉默，以及MLH1 / PMS2蛋白表達喪失。大約有50％的散發性dMMR病例具有BRAF V600E突變，表明其為散發性起源。

MSI-H大腸腫瘤占所有大腸直腸癌的少數，在更晚期疾病中頻率更低（2期，3期和4期結直腸癌患者分別為22％，12％和3％）。然而無論是散發性或遺傳性MSI-H腫瘤，都具有相似的組織學特徵，患有這些腫瘤的患者俱有相似的癌症特異性存活率。但參考流行病學特徵，包括診斷時年齡較大，女性性別優勢和吸煙率增加，可區分遺傳性和散發性MSI-H腫瘤患者。

研究已經發現dMMR腫瘤的微環境會表達幾種免疫檢查點配體，包括PD-1，PD-L1，CTLA-4，LAG-3和吲哚胺2,3-雙加氧酶1（IDO1）。這種”熱烈”的免疫微環境會被抵抗腫瘤根除的免疫抑制信號所抵消，這表明dMMR癌相關的免疫浸潤的新抗原極高，可能會對於免疫療法之抗-CTLA-4和PD-1抑制劑有所反應。最近的研究表明，由MMR缺乏引起的突變相關新抗原的數量增加，是這種遺傳定義的大腸直腸癌​​亞群會對於抗PD-1免疫療法增強反應性的基礎。