有大量的證據表示，人體免疫系統在癌症的發生和發展中起著至關重要的作用。癌細胞產生刺激免疫反應的抗原，導致細胞毒殺性T細胞（CD8 +）的活化。儘管免疫系統最初可以通過免疫監視產生對癌症的反應，但癌細胞最終通過幾種機制，包括免疫活化的抑制。如此，才有近日來蓬勃發展的包括免疫檢查點抑制劑在內的多種免疫治療策略，已經在多種癌症的治療中進行了臨床試驗與評估。

免疫檢查點涉及的計畫性死亡1（PD-1）途徑，它是T細胞分化和活化的重要調節機制。 PD-1是由多種免疫細胞表達的細胞表面受體，包括T細胞，B細胞，自然殺傷細胞，樹突狀細胞和單核細胞。當程序性死亡配體1 –(PD-L1）和程序性死亡配體2（PD-L2）與其受體結合時，隨後下調免疫反應作用，並降低細胞毒性T細胞活性。針對PD-1和PD-L1所製造出來的抗體，就可以阻斷癌細胞產生的免疫抑制，藉以恢復對免疫系統對癌細胞的免疫效應。

子宮內膜癌中PD-1和PD-L1抑制與MSI的關係
目前臨床上普遍使用PD-1和PD-L1抑制劑治療復發性黑色素瘤和非小細胞肺癌，而且還有更多臨床試驗進行中。這兩種癌症類型是免疫檢查點阻斷的理想候選者。

首先，基於預測性生物標記物表達的導入，上述兩種癌症類型已經證實了單一免疫藥物治療。其次，是已知黑色素瘤本身就是具有體細胞高度突變負荷，從而導致腫瘤特異性新抗原的增加，所以使用PD-1抑制劑的結果顯示出令人印象深刻的有效反應率，延長疾病控制時間。在這些癌症類型中，隨著PD-L1的表達增加，免疫檢查點抑制的反應也有所提高。目前已經有幾種免疫檢查點抑制劑是美國FDA批准的，其適應症也越來越廣泛。

DNA錯配修復（MMR, mis-match repair）系統負責在DNA複製和重組過程中辨識及修復缺陷。 Lynch綜合徵則是4個MMR基因中有1個（MLH1，MSH2，MSH6，PMS2）或上皮細胞粘附分子（EPCAM，是MSH2的調節劑）中的遺傳性生殖細胞突變所造成的。 MLH1的體細胞啟動子甲基化也會導致MMR不足。 DNA MMR機制中的缺陷會導致增加的體細胞突變負擔增加，特別是稱為微衛星的短串聯重複核苷酸重複。這種突變負荷的增加則被稱為微衛星不穩定性或是MSI-H。

大多數遺傳性子宮內膜癌易感症候群則屬於Lynch綜合症候群，佔子宮內膜癌的2％〜6％。

子宮內膜癌之Lynch症候群的鑑別是重要的，原因有幾個。首先，大多數Lynch症候群的女性患有結腸癌之前可能已經有婦科癌症。鑑定這些患者可以進行高風險的篩查和策略來預防第二種原發性惡性腫瘤。其次，可以找出未受影響的家庭成員，並採用降低癌症風險的方法。

最近，MMR缺陷與否，已被確定為在包括子宮內膜癌在內的多種癌症類型中，作為對於免疫檢查點阻斷的治療反應的預測性生物標誌物。

2014年婦科腫瘤學會發布了一個臨床實務的公告，建議在所有子宮內膜癌患者中，都應該對Lynch症候群進行普遍性的篩檢。現在大多數組織都主張對所有新診斷的子宮內膜癌進行普遍的腫瘤檢測。這可以採取兩種主要形式，包括用於基於聚合酶鍊式反應（PCR）的組織測試MSI或是對於4種MMR蛋白質進行免疫組織化學檢查。這兩種測試都可以在福爾馬林固定的石蠟包埋的組織上進行，因此可以在過去的腫瘤組織樣本上進行。基於PCR的MLH1甲基化分析是排除腫瘤散發性甲基化的重要步驟。在沒有MLH1基因甲基化的情況下，MSI-H或DNA MMR蛋白表達喪失的癌症，都表示可能是Lynch症候群。

最近，“癌症基因組圖譜”根據分子遺傳學分析確定了4個分類。在這個系列中，28％的腫瘤被發現有MSI-H或MMR缺陷，並且在其他獨立系列中已經證實了相同的比率。由於Lynch症候群僅佔子宮內膜癌的2％〜6％，絕大多數MSI-H子宮內膜腫瘤是由MLH1啟動子的散發性甲基化所致。

MSI-H的癌症越來越受到關注，因為這些癌症趨向於高度突變，釋放更多的新抗原刺激免疫反應，並且與微衛星穩定（MSS）的癌症相比，可能更容易受惠於免疫治療策略，也證明這些MSI-H的癌症比MSS癌症可能更有機會是PD-L1陽性。兩項研究評估了MSI-H子宮內膜腫瘤的免疫反應，包括Lynch症候群相關和MLH1甲基化的惡性腫瘤，這兩項研究均顯示在免疫細胞浸潤和PD-L1陽性細胞增加的MSI-H癌症，其對免疫治療反應率步錯。

臨床試驗
患有子宮內膜癌的患者已經被包括在幾個試驗中，專門研究MMR缺陷腫瘤中的PD-1途徑抑制。這些研究的綜合結果就是最近美國FDA於2017年5月批准pembrolizumab可以用於MSI-H或是MMR缺陷的癌症。共有 5項研究納入了15種癌症類型，其中大部分是大腸直腸癌。而子宮內膜癌則歸屬於非大腸直腸組群中，合併兩組的客觀腫瘤有效反應率為46％。這與大腸直腸癌組中總體反應率為36％，極為相似。大部分患者出現腫瘤部分緩解（約佔32％），完全緩解率則有7.4％。而且有效反應時間持久，超過78％的反應者有效時間超過6個月。

最大的子宮內膜癌患者的免疫治療研究為Keynote-028，納入PD-L1陽性的晚期子宮內膜癌患者。在篩選的75個個案中，總共有48％的PD-L1陽性，陽性定義為腫瘤或相關炎症細胞≥1％的膜染色或陽性基質。 總體反應率為3％，低於上述MMR缺陷型子宮內膜癌研究中的總體反應率。所有的反應都是腫瘤部分緩解的，另外3名患者病情穩定。穩定疾病的中位時間為25週。

許多正在進行的關於MSI-H子宮內膜癌檢查點抑制劑正在進行的臨床試驗，主要在復發情況下進行評估。首先是pembrolizumab用於復發性超突變狀態的子宮內膜癌（NCT02899793）的第二期之單臂研究。在這項研究中，腫瘤必須證明有缺陷的MMR或POLE突變。第二個是avelumab，一個PD-L1抑制劑，用於MSS，MSI-H和POLE突變的複發性子宮內膜癌（NCT02912572）的第2期單臂性研究。在這項研究中，第一組包括MSI-H或POLE突變的腫瘤。 （也就是POLE結構域突變表徵與體細胞突變負擔增加相關的子宮內膜癌亞型），第二組群包括MSS患者。

臨床意義
從目前的前臨床和臨床數據可以清楚地看出，MMR缺陷可能是免疫治療反應的預測性生物標誌物。事實上，當考慮pembrolizumab使用於患有復發性MMR缺陷性子宮內膜癌的患者，且先前已經在標準治療方面疾病惡化者。

然而，關於免疫治療適用於MSI-H腫瘤的整體治療的問題依然存在。目前的試驗仍在評估MSI-H特異性治療的復發情況，但是在MMR缺陷性大腸直腸癌中，正在評估在標準化療的基礎上加入免疫檢查點抑制。子宮內膜癌患者與大腸直腸癌患者的思維會不同，因為大多數子宮內膜癌在早期被診斷出來，並且只通過手術治癒，所以子子宮內膜癌免疫治療與微衛星不穩定性(MSI)的關係，還需要進一部的探索。

此外，MSI-H狀態在大腸直腸癌中是一個有利的預後指標，而在子宮內膜癌中MSI-H狀態的預後意義則還有爭議。

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)與那些子宮教我的事:婦癌迷思、臨床診療問題全解析(商周出版社)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

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