好萊塢女星安潔莉娜裘莉（Angelina Jolie）於2013年5月14日在美國《紐約時報》投書，公布自己有BRCA1及BRCA2基因缺陷及家族史，導致其基因諮詢評估為罹患乳癌、卵巢癌的高風險群。裘莉於審慎考慮家庭因素與孩子們不必失去媽媽之恐懼，以及現在是前夫、當時還是丈夫的萊德彼特（Brad Pitt）全力支持下，接受預防性雙乳切除術、卵巢，以降低自己罹癌之風險，此決定震驚全世界的影迷，也讓國內在癌症防治議題上多了不同的話題.......

大多數癌症為隨機性的（sporadic）基因突變所造成，但是仍然有一部分族群因為帶有生殖系（germ line）遺傳基因的缺陷，因而會讓其發生癌症。最著名的代表即為遺傳性乳癌與卵巢癌症候群(Hereditary breast and ovary cancer syndrome)，促成這個症候群最重要的兩個基因突變的是BRCA1與BRCA2。

BRCA1與BRCA2是於1994與1997年被美國人發現，BRCA1基因是位於第17(17q21)對染色體上，BRCA1蛋白質共有1863個胺基酸；BRCA2基因是位於第13(13q12.3)對染色體上，BRCA2蛋白質共有3418個胺基酸。這兩個基因是屬於具有抑制癌症功能的基因，主要角色是負責雙股DNA損壞的修復，修復的方式稱為同源重組（Homologous Recombination）；經由此修復機轉，雙股DNA可以正確無誤的修復。因此，若BRCA1與BRCA2這兩個基因其中之一發生缺陷，當雙股DNA受到攻擊斷裂後，則無法正確修復；當細胞內DNA壞損累積到一定程度，細胞就會發生癌變。

所謂的BRCA1與BRCA2帶原者，定義是生殖系（germ line）帶有BRCA1或是BRCA2的單一等位基因(single allele)發生突變，當人體在生長過程中，因環境或是其他因素，另一個等位基因（allele）上的BRCA1或是BRCA2 亦發生變異時，會使BRCA1或是BRCA2完全喪失，此時，容易便發生乳癌(其中男性乳癌是與BRCA2突變相關)、卵巢癌、胰臟癌與攝護腺癌等。

因此，遺傳基因學家定義BRCA1與BRCA2帶原者為顯性遺傳，癌症發生的機率會隨著年紀增加而累積。

BRCA1與BRCA2這兩個基因中，BRCA1又比BRCA2對乳癌有較重要的影響。帶有 BRCA突變者，其乳癌等的發生年齡會較一般病人早，也就是20-30歲即開始有罹患乳癌風險。終其一生(估計至70歲)發生乳癌的機率約為40-87%，卵巢癌的機率約到達16-60%。

BRCA1和BRCA2基因檢測的方法目前有很多種。大多數是直接檢測DNA的變異，但也有部分是檢測變異蛋白質，多種方法互相結合是將來必然的趨勢。基因測試前需要由專科醫生進行遺傳病史調查，包括個人以及家族史，向患者解釋基因檢測的必要性，流程和準確性，檢測患者的血液樣本。其結果可能為陽性、陰性，也可能不明確。

至於台灣對於BRCA1與BRCA2研究現況為何?

根據張金堅教授的研究，該研究對於遺傳性或早發乳癌的收案條件為：

(1)早發乳癌(小於35歲)或是雙側乳癌的病友。

(2)小於50歲發生乳癌且家族內有一等親或是二等親得到乳癌或是卵巢癌之患者。

(3)發生乳癌年紀雖然大於50歲，但是合併有三位家族成員發生乳癌或卵巢癌之病患。

該研究指出，在上述高風險或是早發的乳癌家族中，有11%被證實帶有BRCA1的germline突變，證實為帶原者，其家族成員，應進行基因檢測，並且長期追蹤。

晚期三陰性乳癌患者相較于其他亞型乳癌的患者預後明顯較差，目前缺乏有效的標靶治療，而化療藥物eribulin是晚期三陰性乳癌患者目前的標準治療手段；而Olaparib(Lyparna)是歐盟和美國最先獲批的PARP抑制劑，這種新穎的PARP抑制劑Olaparib被證實於屬於生殖系帶有BRCA基因突變的乳癌患者中顯示出有較好的療效。無論患者BRCA突變狀態為何，eribulin合併Olaparib用於晚期三陰性乳癌患者被證實能產生協同治療效應。

至於生殖系（germ line）帶有BRCA突變的卵巢癌患者，已經有第2期研究Study19臨床試驗指出，olaparib維持治療對比安慰劑，可以顯著延長鉑類化療敏感之復發高級別漿液性卵巢癌患者的疾病控制時間，其中BRCA基因突變的患者接受olaparib治療效果更明顯，足足增加了近8個月的疾病控制時間。

有趣的是PARP抑制劑在去勢治療有抗藥性之前列腺癌的治療也有十足的進展。一項名為TOPARP-A臨床試驗，該研究第一次探討了有DNA修復缺陷突變的晚期去勢治療有抗藥性之前列腺癌（Castration-resistant prostate cancer, CRPC）患者使用PARP抑制劑，發現olaparib治療確實能夠在去勢治療有抗藥性之前列腺癌中取得顯著的療效。這項第2期TOPARP-A臨床試驗，研究共收錄了50例晚期去勢治療有抗藥性之前列腺癌患者，之前均接受過歐洲紫杉醇化療，98%的患者使用過Arbiraterone或Enzalutamide，58%的患者曾經使用過JEVTANA KIT(CABAZITAXEL，卡巴他賽)治療。收錄患者給予早晚口服400mg 的olaparib藥物治療。在能評估療效的49名患者中，有33%對治療有反應；基因定序的結果表示有DNA修復相關基因（包括BRCA1/2，ATM，Fanconis anemia基因，CHEK2基因）的純合子缺失或者缺失性突變的情形出現在33%的患者中；有DNA修復相關基因突變者有近9成對olaparib藥物治療有反應，包含7名BRCA2缺失、5名ATM變異的患者。這個研究也讓PRAP抑制劑又再下一城，其在晚期去勢治療有抗藥性之前列腺癌患者的精準醫療中又劃下了嶄新的一頁。

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(http://www.cancerinfotw.org )，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

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