雖然對於荷爾蒙受體陽性（HR陽性）的轉移性乳癌使用荷爾蒙治療常常是有效，但部分患者使用久後會產生抗藥性。而荷爾蒙治療抗藥性涉及的重要的分子訊息傳遞網路中PI3K/Akt/mTOR路徑的活化。

BOLERO-2研究在724名停經後荷爾蒙受體陽性轉移性乳癌婦女中，證實everolimus和exemestane併用較exemestane單獨使用，可以明顯改善了疾病控制時間(中位疾病控制時間分別是 7.8個月與 3.2個月)，降低疾病惡化風險比約55%。疾病控制時間的顯著改善，使得everolimus治療在2012年被批准為新的停經後荷爾蒙受體陽性轉移性乳癌婦女出現荷爾蒙治療抗藥性的標準治療方法。

然而關鍵的問題是如何找出對everolimus治療能夠受益的族群為何?

HORIZON研究發現未接受荷爾蒙治療的荷爾蒙受體陽性的1112名轉移性乳癌患者中，證明第一線治療mTOR抑制劑合併Letrozole與Letrozole單用相比沒有獲益。其中一個可能原因是mTOR分子訊息傳遞網路不是在所有的荷爾蒙治療仍然敏感的乳癌細胞中發生作用，只有在發展為獲得性抗藥性時會被啟動。因此，目前的臨床資料僅支持mTOR治療在先前荷爾蒙治療有效的荷爾蒙受體陽性的乳癌患者。

Hortobagyi等人通過NGS測序探討了HER基因組改變的相關分析，以及隨機、安慰劑對照的BOLERO-2研究中，everolimus和exemestane聯合的療效。結果發現PIK3CA突變或mTOR通路與everolimus的療效無關。至於荷爾蒙受體陽性乳癌最常見的PIK3CA突變是否可以預測服用PI3K抑制劑的獲益仍需研究。

還有哪些其它的標靶治療對逆轉荷爾蒙受體陽性之轉移性乳癌的抗藥性有希望？

在第一線、隨機、之第二期PALOMA-1臨床研究中，聯合應用palbociclib和Letrozole可以比起單獨使用Letrozole更明顯改善疾病控制時間(中位PFS分別是 20.2個月與 10.2個月)。而第3期臨床試驗PALOMA-3的結果顯示，與荷爾蒙預先治療的荷爾蒙受體陽性轉移性乳癌患者服用fulvestrant族群相比，palbociclib與fulvestrant的疾病控制時間更為常(中位PFS分別是 9.2個月與 3.8個月)。

同樣，另一個普遍的靶向為基因表觀沉默，HDAC抑制劑，如etinostat。隨機性第2期臨床試驗ENCORE301在接受荷爾蒙治療的患者中，etinostat和exemestane比單用和exemestane表現出更長的中位疾病控制時間（4.3個月vs. 2.3個月）和明顯的整體存活時間延長（28.1個月vs. 19.8個月）。

作者簡介

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(www.cancerinfotw.org)，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平台。

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