高禾醫院細胞治療中心/台中醫院血液腫瘤科 陳駿逸醫師

基因的突變及訊號傳遞路徑的複雜變化，導致了非小細胞肺癌的發生與發展。大約有70%的肺腺癌患者具備有致癌驅動基因的突變，例如EGFR、ALK和ROS1。這些基因突變會引發受體和蛋白激酶的調節出現異常，進而干擾相關的訊號傳遞路徑，促進肺癌細胞的生長、浸潤和轉移。此外，肺癌細胞還會破壞血管生成平衡，促使腫瘤血管的新生，從而加速肺癌細胞大肆擴張其地盤。

隨著基因檢測技術的快速發展與相關健保NGS的補助費用方案之施行，臨床醫生對非小細胞肺癌發生與發展的認識出現了變化。致癌驅動基因的突變是肺癌細胞癌變的關鍵因素，可以引發肺癌細的發生、發展和轉移。

在非小細胞肺癌中，已發現多種具有重要臨床治療意義的致癌驅動基因突變，例如EGFR、ALK、ROS1等。找出是否具有這些突變，讓醫師是否需要開展標靶治療提供了根據，也可以顯著改善患者的預後。

EGFR是人類表皮生長因子受體（HER）家族的成員，HER廣泛表達於哺乳動物細胞的表面，EGFR之訊號傳遞路徑對細胞的生長和分化非常重要。在大約50%的非小細胞肺癌病例會具備有EGFR基因突變，主要集中在酪氨酸激酶的外顯子18-21區域。EGFR在肺癌中的高表達可能與其活化後降解減少有關，例如:c-Src會借助抑制受體泛的素化和內吞作用，去上調EGFR的功能水平。此外，EGFR配體的共同表達通常也預示了預後不良，例如乳癌中TGFα與EGFR的共表達，以及大腸直腸癌中EGFR及其配體的聯合過表達。因此，EGFR是肺癌細胞增殖信號的“信標”，EGFR持續啟動（如:肺癌知EGFR基因突變所導致），則會刺激細胞不斷的增殖，從而促進肺癌的發生。

ALK（全名為間變性淋巴瘤激酶），在胚胎發育中發揮關鍵的作用，其在癌細胞中的ALK功能之啟動主要是透過與其他基因的融合、基因擴增和點突變˙啟動三種機制。5%的非小細胞肺癌患者會存在ALK與EML4的基因融合，EML4-ALK融合可以啟動ALK激酶結構域，透過JAK-STAT6、MAPK、PI3K/mTOR和SHH等訊號傳遞路徑，來促進ALK肺癌細胞的增殖和抑制凋亡，但這類患者標靶向治療反應不錯，生存率較高，藥物選擇也很多，因此被稱為“黃金突變”。

KRAS是RAS家族的重要成員，位於12號染色體上，編碼出一種GTP酶，負責將GTP轉化為GDP。在生理狀態下，KRAS通過與EGFR訊號傳遞路徑的短暫結合，啟動下游效應蛋白後，會迅速恢復至休眠狀態。然而，在病理條件下（如基因突變），KRAS基因會異常啟動可導致其在EGFR訊號傳遞路徑中持續性地活化，進而促進細胞無限制的增殖和KRAS肺癌的發生。KRAS通過與多種效應蛋白結合，調節KRAS肺癌的細胞增殖、凋亡和炎症反應等生物學過程。例如，KRAS可以啟動轉錄因數TFCP2，並誘導出一系列的細胞激素和趨化因子的表達（如IL-6、IL-8、CCL9和IL-23），這些因子在腫瘤微環境的重塑中發揮著重要作用。非小細胞肺癌患者中KRAS突變的檢出率大約為6.7%，僅次於EGFR突變。由於KRAS突變亞型複雜，部分突變型態目前缺乏有效的藥物靶點，過去被長期認為是“無法成藥”的靶點。然而，近年來針對KRAS的標靶治療獲得了突破性的進展，例如針對KRAS G12C突變亞型已有相關標靶藥物露出，為KRAS突變肺癌的治療帶來了新的希望。

ROS1的基因位於6號染色體，編碼出一種酪氨酸激酶受體，其在非小細胞肺癌中，ROS容易發生基因重排並與其他基因融合，形成致癌驅動基因的突變。這種基因的融合會導致ROS1激酶持續啟動，進而活化MAPK/ERK、PI3K/AKT、JAK/STAT3和SHP1/2等下游訊號傳遞路徑，而促進ROS肺癌細胞生長、增殖和遷移。非小細胞肺癌患者中ROS1基因出現融合性突變的發生率為2.5%，雖然相對罕見，但目前已有重要的標靶藥物治療。

BRAF基因位於7號染色體，可以編碼出絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。在非小細胞肺癌中，BRAF突變的發生率約為2.5%。根據訊號傳遞路徑機制和激酶的活性，BRAF突變可分為三類：第一類（如:V600E/D/K/R突變）、第二類（激酶活化的二聚體，例如K601、L597、G464突變）和第三類（激酶失活的異二聚體，如G466、N581、D594、D596突變）。其中，BRAF V600E是最常見的突變類型，可以啟動MAPK訊號傳遞路徑來促進腫瘤侵襲和轉移。雖然BRAF突變相對罕見，但目前已有重要的BRAF標靶藥物治療。

MET基因位於7號染色體長臂，編碼出肝細胞生長因數（HGF）的酪氨酸激酶受體，主要由外顯子14編碼。在病理條件下，MET基因突變可以導致外顯子14的異常啟動，進而持續啟動酪氨酸激酶的活性，導致MET突變之肺癌細胞增加遷移、增殖和存活的活性，也就是HGF通過啟動MET受體，觸發PI3K/AKT、RAS/ERK/MAPK、Wnt/β-catenin、SRC和STAT3等下游信號通路，導致細胞生長失控，促進腫瘤的發生、侵襲和轉移。在非小細胞肺癌中，異常的MET基因啟動主要包括MET基因擴增、蛋白過表達、MET外顯子14跳躍突變等變異形式。MET突變的發生率為3~5%，MET擴增的發生率為1~5%。

RET基因位於10號染色體11q22.2位元點，可以編碼出跨膜酪氨酸激酶的受體。RET基因的結構和功能完整性與腫瘤的發生有密切相關，其中基因突變是主要的致癌形式。在非小細胞肺癌中，RET融合突變較為罕見，其發生率約為1%至2%。常見的RET融合形式包括KIF5B-RET基因融合，占RET融合的60%至70%。這些融合會導致RET激酶持續啟動，活化PI3K/AKT、RAS/ERK/MAPK、Wnt/β-catenin、SRC和STAT3等下游訊號傳遞路徑，進而促進細胞增殖、遷移和存活。

腫瘤新生的血管生成對腫瘤的生長、癌症表型及與正常生理過程的相互作用，具有決定性影響。在非小細胞肺癌中，腫瘤血管的新生尤為重要，不僅滿足腫瘤微環境的氧氣和營養需求，還會因此增強癌細胞的轉移能力。在生理狀態下，血管的新生是由促血管生成和抗血管生成因子等精細的調控，而癌細胞通過打破這種平衡，導致腫瘤基質內缺氧和酸性環境，進而增強腫瘤血管的新生活性和導致對癌症治療的抗藥性。腫瘤血管的新生的關鍵因子包括VEGF、FGF和PDGF，其中VEGF家族佔據主導地位。VEGF通過其主要成員VEGF-A與受體VEGFR-2的相互作用調節內皮細胞活性，直接影響腫瘤的腫瘤血管的新生、生長和轉移。

在非小細胞肺癌中，細胞週期蛋白依賴性激酶（CDK）與細胞週期蛋白協同調控細胞增殖，其細胞週期失調也是非小細胞肺癌的常見特徵，大約有22%至25%的患者存在細胞週期蛋白D1-3和CDK4/6的擴增或突變。此外，PI3K/AKT/mTOR訊號傳遞路徑的異常啟動在非小細胞肺癌中極為常見，大約90%的非小細胞肺癌細胞系顯示出該訊號傳遞路徑的活化。PTEN作為PI3K/AKT/mTOR訊號傳遞路徑的負調節因子，其突變或失活會導致PIP3積聚，進而維持Akt和下游信號的持續啟動。這種訊號傳遞路徑的失衡會抑制細胞凋亡、促進癌細的胞增殖和血管生成，並參與腫瘤的侵襲和轉移。靶向CDK4/6和PI3K/AKT/mTOR訊號傳遞路徑的藥物已在肺癌臨床試驗中顯示出顯著療效。

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