血液腫瘤科 陳駿逸醫師

第三代非小細胞肺癌EGFR小分子標靶藥物Osimertinib (如:Tagrisso/泰格莎) 已經於2024年10月起健保給付有一些修正，其相關的規定如下:

限單獨使用於-

(1) 具有 EGFR Exon(外顯子) 19 Del 或 Exon 21 L858R 基因突變之局部侵犯性 或轉移性（即為 IIIB、IIIC 期或第Ⅳ期）肺腺癌病患之第一線治療。

(2) 先前已使用過 EGFR 標靶藥物 gefitinib、erlotinib、afatinib或 dacomitinib 治療失敗，且具有 EGFR T790M 基因突變之局部侵犯性或轉移性之非小細胞肺癌之第二線治療。

目前健保給付Osimertinib都是只能單一藥物使用，不得合併其他化療藥物或標靶藥物。然而過去的部分研究卻發現，無論是EGFR Exon 19 Del 或 Exon 21 L858R 基因突變之局部侵犯性 或轉移性（即為 IIIB、IIIC 期或第Ⅳ期）的肺腺癌病患，其在第一線還是後線的治療上面，Osimertinib與抗腫瘤血管新生的標靶藥物Bevacizumab（貝伐珠單抗/癌思停/Avastin/MVASI）合併使用，並未能夠改善患者的疾病控制時間（PFS）。

另一款抗腫瘤血管新生的標靶藥物Ramucirumab (Cyramza/欣銳擇/雷莫蘆單抗)，則是一款針對VEGFR2的標靶抗體藥物，根據RELAY的研究結果，對於具備有EGFR敏感基因突變的非小細胞肺癌患者，在肺癌第一代EGFR標靶藥物Erlotinib(Tarceva, 得舒緩)合併Ramucirumab的治療，可以改善患者的疾病控制時間，將患者的PFS由12.4個月(單用Erlotinib)延長至19.4個月，根據這一個報告，美國FDA許可了Erlotinib(Tarceva, 得舒緩)合併Ramucirumab的治療這一適應症。

還有一項資訊補充，對於攜帶EGFR驅動基因突變的非小細胞肺癌患者，第三代藥物Osimertinib單一藥或是合併含鉑雙藥化學治療藥物，也是這類患者的第一線標準治療的選擇。

然而根據臨床前研究的數據，在EGFR標靶藥物的治療基礎上，如果能夠搭配抗腫瘤血管新生的標靶藥物，可以減少EGFR標靶藥物的抗藥。Ramucirumab是一款針對VEGFR2的標靶抗體藥物。有趣的是，臨床腫瘤醫學期刊(JCO)於2024年也發佈了該藥與第三代EGFR標靶藥物Osimertinib合併Ramucirumab的治療，探討此一方案用於的轉移性非小細胞肺癌患者，且患者具有EGFR基因 Exon 19 Del 或 Exon 21 L858R 基因突變，不論是否有無症狀或穩定的腦轉移患者的療效及安全性。該研究目的在是探索在EGFR標靶藥物Osimertinib的治療基礎上，進一步搭配Ramucirumab抗體藥物的療效及安全性。

該研究是一項開放標籤、隨機、多中心、的第二期臨床試驗，研究收錄了年齡大於等於18歲、組織病理學或細胞病理學確認的轉移性非小細胞肺癌患者，患者具有EGFR基因 Exon 19 Del 或 Exon 21 L858R 基因突變，倘若患者為無症狀或穩定的腦轉移患者都被允許入組。患者過去並無接受EGFR標靶藥物或抗血管生成標靶藥物，但允許可以先前接受過化療。符合收案標準的患者則按2:1的比例隨機分配為實驗組:Ramucirumab (10mg/kg，靜脈輸注，每3週一次)搭配Osimertinib (80mg，口服，每日一次)；或是對照組:單獨Osimertinib治療。該研究之主要研究終點為兩組療效之疾病控制時間的比較。

該研究進展時間為從2019年10月至2023年7月，160為患者簽署知情同意書，147位患者入組接受治療，139位患者至少有一次療效評估。兩組分別有43%和52%的患者有中樞神經系統的癌症轉移，EGFR基因 Exon 19 Del患者於實驗組及對照組的占比分別為68.8%和69.6%，實驗組及對照組中分別有9.7%和8.7%的患者過去曾經接受過化療，實驗組及對照組的腺癌患者占比則分別為89.3%和89.11%。

療效分析結果如下:

在首次資料分析時，中位追蹤時間為16.6個月，出現57例的終點事件。實驗組及對照組的中位疾病控制時間分別為24.8個月和15.6個月(風險比HR=0.55，兩組之間的差異性達到統計學上顯著的不同)，實驗組及對照組之12個月的疾病控制率分別為76.7%和61.9%，兩組之間的差異性達到統計學上顯著的不同。兩年的疾病控制率分別為51%和30%。屬於EGFR基因 Exon 19 Del患者的患者，實驗組及對照組的中位疾病控制時間分別為20.5個月和14.1個月；屬於EGFR基因 Exon 21 L858R突變的患者，實驗組及對照組的中位疾病控制時間分別為24.8個月和18.4個月。實驗組及對照組的中位疾病控制時間的腫瘤客觀緩解率則分別為76.3%和80.4%。而疾病控制率（DCR）為96.8%和95.7%，且總體生存期時間的資料尚未成熟至可以分析階段。

研究當中有64位具有中樞神經系統癌症轉移的患者，其實驗組及對照組的中位疾病控制時間分別為17.9個月和13.8個月；沒有中樞神經系統轉移的患者，實驗組及對照組的中位疾病控制時間分別為尚未成熟至可以分析階段和18.4個月。

實驗組及對照組的任何級別副作用的發生率分別為100%和98%，都沒有治療相關的死亡事件出現。3度以上治療相關副作用於實驗組及對照組的發生率分別為53%和41%，實驗組及對照組因治療相關副作用而導致治療終止的患者占比分別為9.7%和8.7%。實驗組的治療相關副作用發生的種類與對照組類似。

該項研究的結論是，與Osimertinib單一藥物相比，而Osimertinib搭配Ramucirumab的雙標靶方案，確實可以顯著延長帶有EGFR突變基因的晚期非小細胞肺癌患者的疾病控制時間，副作用是可以耐受的。

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