2018 年時候，一名 30 歲的男性因左側大腸腸腫瘤阻塞和廣泛的腹膜癌病就診。

進行姑息性腸腫瘤切除，確診為乙狀結腸的腸粘液性腺癌，pT3 pN2a (5/6) pM1c (PER)。對原發性腸道腫瘤組織進行的腫瘤的基因檢測分析，使用FoundationOne CDx平台來確定:屬於微衛星穩定性、每兆鹼基有 8 個突變 (muts/Mb) 的腫瘤突變負荷 (TMB)、BRAF V600E（變異等位基因頻率 [VAF]：16%）、TP53 R282W (VAF：21%)，以及低水平的 GATA6 擴增（拷貝數變異 (CNV 7)）；

根據患者當前為BRAF V600E基因突變的轉移性大腸直腸癌，開始進行第一線化療使用 FOLFOXIRI（氟尿嘧啶、亞葉酸、oxaliplatin和irinotecan）。由於腸系膜上有靜脈血栓形成，未給予bevacizumab(抗血管新生標靶藥物)。且因為腸梗阻、腸炎和全身發炎反應的症狀而需要減低化療劑量。

在一線化療期間，腫瘤指數CA19-9 水平從最初的 261 飆升至 3,706 kU/L。在FOLFOXIRI四個療程後進行電腦斷層掃描，證實疾病惡有化，轉移性新發的播散性肝轉移和進行性的腹膜癌病。

第二線治療方案改為cetuximab、encorafenib 和 binimetinib 的三標靶藥物組合，類似於 III 期試驗BEACON的處方。治療後，腫瘤相關症狀出現短暫的緩解和整體體能狀態改善。治療相關的副作用包括 2 級皮膚毒性、2 級腹瀉、1 級發燒和 2 級貧血。治療六週後，CA 19-9 水平降至有史以來最低點- 411 kU/L。二線治療 8 週後進行的電腦斷層掃描，證實治療反應有變好也有變壞。電腦斷層掃描僅 2 週後，CA 19-9 又再次上升至 3,527 kU/L，電腦斷層掃描檢查顯示播散性癌病，且較2周前更為惡化。

於是從肝髒病變處取了新鮮的腫瘤組織切片，並將治療改為第三線方案 FOLFOX+ bevacizumab(抗血管新生標靶藥物。FoundationOne CDx基因檢測分析顯示 TMB 為 8 muts/Mb，BRAF V600E（VAF：42%，原來是21%）和 TP53 R282W（VAF：38%），以及 MET 基因呈現高度的擴增（拷貝數變異 31）（，且免疫組織化學評估證實了 c-MET 為陽性（得分 3+）。

在 FOLFOX+ bevacizumab的四個療程後，患者還是出現有症狀的疾病惡化，需要高劑量的鴉片類藥物來控制疼痛。因此，開始使用 I 類 MET 標靶藥物 capmatinib（400 mg，每天口服兩次）搭配 encorafenib（增量劑量從 75 到 225 mg qd）作為其第四線的治療。治療後，患者的臨床狀況迅速好轉，CA 19-9 水平從 43,940 kU/L 降至最低點 1,835 kU/L，第四線的治療8 週後進行正子發掃描顯示治療出現了代謝和形態學的部分反應，且Capmatinib（400 mg，每天兩次）+ encorafenib 的治療之總體耐受性良好，間歇性 2 級腹瀉是唯一的不良事件。

但不幸的是，再14 週後進行正子發掃描檢查，顯示疾病再度惡化。我們從肝臟病變中有取了另一份腫瘤組織切片，並首次進行了液態基因檢測。肝轉移癌組織的基因檢測分析發現:TMB是 8 個 muts/Mb 的、BRAF V600E（VAF：36%）、TP53 R282W（VAF：34%）、沒有 MET 基因擴增，但出現 MET D1228N（VAF：21%），這是一種對 I 類 MET 標靶藥物具有抗藥突變的表徵。

在液態基因檢測中，我們發現了 BRAF V600E（VAF：5.6%）、TP53 R282W（VAF：6.7%）和 KRAS G12D（VAF：2.9%）；然而，MET基因沒有突變或拷貝數改變。基於上述這些發現，第五線的治療方案切換回cetuximab、encorafenib 和 binimetinib 的三靶療法(參考臨床試驗 BEACON)，因為此次檢測沒有發現 MET基因的擴增。所以此後的的六線治療，將 II 類 ME標靶藥物cabozantinib與 encorafenib 聯合使用，以嘗試針對抗藥突變的基因MET D1228N。然而，對5/6線的治療方案都產生沒有臨床或血清學反應，並且由於臨床迅速惡化而不得不提前停止治療。cabozantinib和 encorafenib 的組合療法沒有發生高於 2 級的治療相關不良事件。此後繼續支持性治療，患者最終還是死於該疾病。

據我們所知，這是第一個案例將FDA核准的 MET 標靶藥物capmatinib 與 BRSAF標靶藥物encorafenib 結合，用以克服 MET基因所驅動的對BRAF基因突變的大腸直腸癌，使用BRAF標靶藥物產生抗藥性的報告。該案例還說明了連續性的給予動態管理式之基因檢測，對這種困難治療的BRAF基因突變的大腸直腸癌之分子亞群，提供個體化的後續治療藥物組合。

BRAF基因突變的大腸直腸癌佔轉移性大腸直腸癌的 8%-12%，是臨床和生物學上最具侵襲性的大腸直腸癌亞組，預後不好。

然而，與 BRAF V600E 突變的惡性黑色素瘤或肺癌相比，BRAF基因突變的大腸直腸癌對單一的BRAF標靶療法以及 BRAF 加 MEK聯合的雙標靶治療經常會出現很大的抗藥性。

原發性的抗藥是由表皮生長因子受體 (EGFR) 驅動的反饋迴路所引起的，該反饋迴路導致絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的重新激活，與交叉激活其他受體的酪氨酸激酶的訊號通路，包括 PI3K-mTOR。

因此，針對BRAF基因突變的大腸直腸癌目前是以抗 EGFR 和 BRAF標靶治療的組合式療法。BEACON 試驗是第一個隨機性的第三期試驗，表明抗 EGFR 抗體cetuximab+ BRAF標靶藥物 encorafeni 的2藥治療組合，具有優越的療效和改善的總生存期，合併MEK 抑制劑binimetinib（比尼美替），優於藥治療組合方案。基於這些數據，藥治療組合獲得了美國食品和藥物管理局的核准，用於治療BRAF基因突變的大腸直腸癌患者。 17

這個患者經歷了一段非常曲折的病程，對化療本身就有原發性的抗藥，對 EGFR 抗體cetuximab+ BRAF標靶藥物 encorafeni合併MEK 抑制劑binimetinib的治療反應不佳，隨後在繼續治療下疾病仍然迅速進展。值得注意的是，由於在開始三標靶藥物治療之前沒有進行肝臟腫瘤切片，我們不能排除存在預先就存在的 MET 擴增的肝臟轉移癌的病變。

在BRAF基因突變的大腸直腸癌中使用聯合抗 EGFR 和 BRAF 的標靶後，疾病仍然繼續惡化者，目前沒有既定的治療方案，這激發了人們越來越關注開發一種精準腫瘤學方法，以確定對 EGFR/BRAF標靶治療出現後發性的抗藥，基因報告已經確定了是有可靶向的抗藥機制，主要是受體酪氨酸激酶 MET的基因擴增。MET 擴增被證實會驅動EGFR/BRAF標靶治療的抗藥性，需要將治療轉換為 MET 抑制劑加 BRAF 抑制劑，應該可讓患者產生持久的治療反應，所以將 encorafenib 與 capmatinib 聯合用於四線治療。該組合具有良好的耐受性，並在病程中實現了部分反應和最長的治療持續時間（長達14 週），突出了該組合針對 MET基因驅動的對EGFR + BRAF +MEK的3標靶藥物治療反應。值得注意的是，只要臨床可行，基因檢測分析有助於獲得MET基因改變的訊息。

在第5線缺乏反應後，我們改用cabozantinib加 encorafenib，主要針對 MET D1228N 基因突變所驅動的抗藥性，但治療後並沒有臨床或血清學反應的證據。 在未來，SHP2 抑制劑與 BRAF 制製劑的結合可能是此類患者的另一種有前途的治療選擇。

總之，這個案例表明BRAF基因突變的大腸直腸癌中對BRAF/EGFR標靶藥物使用後的獲得性抗藥，是一個高度動態、但具有潛在靶向性的過程，由於治療產生的選擇壓力下，導致進化驅動抗藥性的癌細胞生成。新型的精準腫瘤學與基因檢測之診斷工具，包括更全面的 ctDNA 分析以追踪抗藥性的進化以及致癌信號和藥物反應，更提供對抗藥機制的新見解，並有助於指導未來患者的治療選擇。

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