HRAS、NRAS及KRAS三個致癌基因 (Oncogene)皆屬於RAS GTPase family中的一員，這個蛋白家族所調控的訊息傳遞路徑會參與不同的生理功能調控，

包含：

1.     細胞週期運行 (Cell cycle progression)、

2.     細胞生長 (Cell growth)、

3.     細胞移動 (Cell migration)、

4.     細胞骨架改變 (Cytoskeleton change)、

5.     細胞凋亡 (Apoptosis)、

6.     老化 (Senescence)等。

而RAS基因功能發揮作用後的產物，會積極參與了控制RAS基因之激酶的訊號傳導路徑，以及能夠控制基因的轉錄，從而調節細胞的生長與分化。為了打“開啟”這條路徑，RAS蛋白必需要與細胞內的三磷酸鳥苷（GTP）分子結合。而為了“關閉”這條路徑，RAS蛋白必須裂解GTP分子。 RAS基因的改變可以使RAS蛋白出現了變化，從而使RAS蛋白不再具有分裂分解GTP分子和釋放GTP分子的能力。而出現這樣的改變會導致這條RAS訊號傳導路徑，始終處於“開啟功能”的狀態。而這種一直維持“開啟”的訊號傳導路徑，則會導致細胞持續的生長和增生。因此當Ras基因出現過度的表達與基因擴增時候，會持續導致細胞的增殖，這就是部分癌症發生的關鍵步驟。而目前研製的抗腫瘤藥物正是針對這樣的RAS依賴性路徑。然而，此類藥物要應用於臨床還得進行許多研究才能實現。著名的夯RAS標靶藥物Sotorasib (AMG-510)就是透過干擾RAS蛋白必需要與細胞內的三磷酸鳥苷（GTP）分子結合的途徑，去影響這條RAS訊號傳導路徑，達到控制癌症的目的。

一般來說，細胞分裂是由“正向”與“負向” 訊號傳導路徑的雙向機制來調控。當Ras基因突變時候則其轉錄作用增加時，會讓過多的基因蛋白積蓄在細胞內；此時，細胞分裂的“正”向信號則強於“負”向信號，進而導致細胞持續的生長和增生。

當RAS基因出現點突變，因此會導致RAS從原癌基因朝向致癌基因的轉化。這樣的功能改變對細胞的影響是多方面的，因為RAS參與了許多控制細胞分裂與死亡的訊號傳導路徑。進而影響細胞週期的運行、細胞生長、細胞移動、細胞骨架改變、細胞凋亡等，因為RAS蛋白表達會經由RAS-RAF-MAPK訊息傳遞路徑參與細胞增生、細胞分化及細胞存活。

而難搞的RAS基因突變癌症，除了夯RAS標靶藥物Sotorasib (AMG-510)以外，是否還有其他方法來突破困境呢? 特別是RAS蛋白表達會經由RAS-RAF-MAPK訊息傳遞路徑參與細胞增生、細胞分化及細胞存活。是否可以從RAS-RAF-MAPK訊息傳遞路徑這部分下手呢?

於婦癌醫學會SGO的2022年度會議公布了從RAS-RAF-MAPK訊息傳遞路徑這部分下手的突破性研究，也就是使用MEK 和 BCL-xL 抑制劑Trametinib（曲美替尼，商品名Mekinist）與Navitoclax聯合方案，治療RAS突變的婦科癌症的1/2期研究，研究結果證明聯合方案在RAS 突變的婦科癌症患者種臨床活性，所有患者的治療有效率爲 19.4%，雖然仍然有進一步探索和驗證的空間，但卻是除了夯RAS標靶藥物Sotorasib (AMG-510)以外，是一種新突破困境的方法。

有臨床前數據證明，如果同時抑制 MEK 和 BCL-xL(控制細胞凋亡的主要蛋白，是可以産生協同抗腫瘤的作用。 從機制上講，抑制 RAS 信號會上調 BIM，而透過抑制BCL-xL 則會“啓動” 細胞的凋亡。爲此，研究者進行了MEK抑制劑Trametinib合併BCL-xL 抑制劑navitoclax的第1期臨床試驗，以確定將來的第2期臨床研究推薦劑量和如何找到 何種RAS 突變癌症有抗癌的活性。本次報告了這種聯合治療方案在患有 RAS 突變的婦科癌症患者的抗癌活性。

該研究收錄了Dana-Farber 癌症研究中心和麻薩諸塞州總醫院接受治療且被具有RAS 突變的 婦科癌症的患者。患者都有可以測量的疾病，且既往在至少過1種的全身化療但已經出現病情惡化。符合研究條件的患者具備有病態性的 KRAS 或 NRAS 中密碼子12、13、61或146的激活突變的癌症。

該項研究結果:於 2015 年 1 月 22 日至 2021 年 9 月 21 日期間，該研究收錄了 31 名婦科癌症患者（有15 名卵巢癌、10 名子宮內膜癌、5 名子宮頸癌、1 名苗勒氏管癌）。報告數據收集的截止日期爲 2021 年 11 月 1 日。中位追蹤時間爲 4.9 個月。既往治療線數的中位數爲 3線。

總體而言，共有6例患者 、大約是19.4%，有確認的治療反應。其中包括有 3 例卵巢癌（1 例是低級別漿液性癌、1 例是粘液癌、1 例式子宮內膜樣癌）、有1 例子宮內膜癌、1 例為子宮頸癌（混合腺癌和神經內分泌腫瘤），以及 1 例是苗勒氏管癌（子宮內膜樣癌）。 在21例至少進行過一次可評估的影像檢查的患者中，治療反應爲28.6% 、中位疾病控制時間有 3.9 個月，半年疾病控制率有 37.7%。而這 6 名有治療反應的患者，期有效反應的中位持續時間爲 9.5 個月。

而該治療方案最常見的不良事件包括有肝功能異常、血小板减少、腹瀉、噁心和皮疹。

這項研究告訴世人，在RAS 突變的婦科癌症患者種臨床活性，所有患者的治療有效率爲 19.4%，雖然仍然有進一步探索和驗證的空間，但卻是除了夯RAS標靶藥物Sotorasib (AMG-510)以外，合併MEK 和 BCL-xL抑制劑的這一種新突破困境的方法，這種聯合方案在RAS 突變的婦科癌症患者種臨床活性。

參考文獻

Activity of combination trametinib/navitoclax in patients with RAS mutated gynecologic (GYN) cancers in a Phase 1/2 study. 2022 SGO, Late Breaking Abstract 12.

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陳駿逸醫師醫療門診服務時段

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