儘管轉移性大腸癌當有RAS的突變，表明其對EGFR抑制劑缺乏反應，但是許多屬於野生型RAS的轉移性大腸癌當有仍對EGFR標靶療法無反應。因此，研究RAS下游的因素，這些因素可能是預測對於cetuximab(Erbitux，西妥昔單抗)或panitumumab (vectabix，帕尼單抗)是否有反應的生物標誌物。

轉移性大腸癌中大約有5％至9％是以BRAF基因（V600E）的特定突變為特徵，而BRAF突變僅限於不具有KRAS外顯子2突變的腫瘤。

突變的BRAF基因出現在EGFR訊息傳遞途徑中，活化的KRAS蛋白的下游。突變的BRAF蛋白產物具有組成性活性，可繞開cetuximab(Erbitux，西妥昔單抗)或panitumumab(vectabix，帕尼單抗)對於EGFR的抑制作用，造治療失效。

來自轉移性大腸癌患者在一線治療中接受治療的計劃外回顧性亞組分析中的有限數據表明，儘管轉移性大腸癌有BRAF V600E突變，無論治療如何，均會帶來不良的預後，但以這種突變為特徵的轉移性大腸癌患者還是可能會因為將cetuximab(Erbitux，西妥昔單抗)或panitumumab(vectabix，帕尼單抗)等添加至第一線療法，而帶來治療上的幫助。

PRIME試驗的計劃子集分析還發現，BRAF突變出現表示該患者的預後不好，但不能預測其轉移性大腸癌的一線化療處方cetuximab(Erbitux，西妥昔單抗)或panitumumab(vectabix，帕尼單抗)加入FOLFOX，是否可以有治療獲益否。另一方面，來自3期隨機臨床試驗的結果表明，對於BRAF突變腫瘤患者，cetuximab(Erbitux，西妥昔單抗)或panitumumab(vectabix，帕尼單抗)搭配一線治療CAPEOX或FOLFOX化學治療中，可能是沒有作用，甚至是沒有有害的作用。

在隨後的治療方案回顧性證據表明，BRAF突變是轉移性疾病非一線治療使用抗EGFR治療會有抗藥性的標誌。

773例化療難治性疾病患者的原發腫瘤樣本的回顧性研究發現，與野生型BRAF腫瘤相比，BRAF突變對EGFR標靶藥物cetuximab(Erbitux，西妥昔單抗)或panitumumab(vectabix，帕尼單抗)的治療反應率顯著偏低。

此外，來自多中心隨機對照性的PICCOLO試驗的數據與上述結論一致，提示在非第一線治療中，有BRAF突變的一小部分轉移性大腸癌患者中，在非第一線治療中將cetuximab(Erbitux，西妥昔單抗)或panitumumab(vectabix，帕尼單抗)與化療irinotecan一起併用，可能是有危害的。

2015年發表的一項薈萃分析，分析9項3期試驗和一項2期試驗的結果，將 cetuximab西妥昔單抗或panitumumab帕尼單抗與標準化療療法或最佳支持治療進行了比較，其中有463例為BRAF突變（一線，二線或難治性轉移性大腸直腸癌）的患者 ，與對照組相比，合併使用EGFR抑制劑並不能改善PFS、OS、 ORR。 同樣，另一項薈萃分析發現了7項隨機臨床試驗，發現治療上使用EGFR標靶藥物 cetuximab(Erbitux，西妥昔單抗)或panitumumab(vectabix，帕尼單抗)，並無法改善BRAF突變患者的無疾病惡化存活時間(PFS) 或 整體存活時間(OS)。

儘管不確定BRAF V600E突變是否可以為預測標誌物的作用，但很明顯的是，BRAF突變是很強的預後標誌物，BRAF突變出現表示該患者的預後不好。

一項對PETACC-3試驗中的2期和3期大腸癌患者的組織檢體進行前瞻性分析表明，BRAF突變是MSI-L(低度微衛星狀態不穩)或MSS(衛星狀態穩定)患者的整體存活時間(OS)具有預後指標。此外，針對CRYSTAL試驗的最新分析也顯示，攜帶BRAF突變的轉移性大腸直腸癌患者的預後要比野生型基因患者差。此外，AGITG MAX試驗中，BRAF突變狀態也是預測預後較差的指標。在COIN試驗中，BRAF突變患者的整體存活時間為8.8個月，而KRAS外顯子2突變和野生型KRAS外顯子2腫瘤的整體存活時間分別有14.4個月和20.1個月，高出許多。 N0147和C-08試驗發現，BRAF突變與可以手術切除的3期大腸癌復發後的生存率較差有顯著相關，原發位於左側大腸的腫瘤出現BRAF突變的機率更高。

最近對21項研究（包括9885例患者）進行系統回顧和薈萃分析的結果表明，BRAF突變可能伴隨特定的高危險之臨床病理特徵。特別地，觀察到BRAF突變與右側大腸癌、T4腫瘤和差的癌細胞分化之間存在關聯。

總體而言，專家組建議在診斷第四期疾病時對腫瘤組織（原發性腫瘤或轉移灶）進行BRAF基因分型。 可以在福爾馬林固定石蠟包埋的組織上進行BRAF V600E突變的測試，通常通過PCR擴增和直接DNA序列分析進行。 等位基因特異性PCR是檢測該突變的另一種可接受的方法，或者可以通過NGS確定BRAF狀態。

BRAF V600E突變陽性轉移性大腸癌的全身性治療選擇:關於非第一線治療

BRAF V600E突變陽性轉移性大腸癌的第一線治療，一般目前會建議三合一化療處方FOLFOXIRI 搭配或不搭配bevacizumab。

而BRAF V600E突變陽性轉移性大腸癌的第2線治療，目前美國NCCN專家組推薦三種藥物組合，作為帶有BRAF V600E突變的轉移性大腸癌患者的後續治療選擇：

1） vemurafenib(維拉非尼), irinotecan, 與 cetuximab(VIC) 或panitumuma(VIP)

2）三標靶聯合dabrafenib達拉非尼, trametinib曲美替尼, 與 cetuximab 或panitumuma ；或

3）三標靶聯合 encorafenib恩可拉非尼、binimetinib比美替尼, 與 cetuximab 或panitumuma。

vemurafenib(維拉非尼)+ irinotecan+ cetuximab(VIC) 或panitumuma (VIP)：vemurafenib是BRAF V600突變激酶的抑制劑，從而通過BRAF / MEK / ERK途徑阻斷下游信號傳導。因此，BRAF V600突變的轉移性大腸癌患者接受VIC組合療法的2期SWOG S1406試驗。821名先前接受過1或2種既往方案的BRAF突變與RAS野生型腫瘤的99例患者，在irinotecan+ cetuximab的基礎上，隨機分配有或沒有搭配vemurafenib。在2017年ASCO年會上發表的摘要報告說，VIC組的中位無疾病惡化存活時間(PFS)的主要終點確實因此有所改善，分別為4.4 與 2.0個月，VIC 較irinotecan與 cetuximab減少惡化風險58%。加入BRAF 標靶藥vemurafenib，治療有效反應率與疾病控制率也得到改善，分別為16％與4％和分別為67％與22％。加入BRAF 標靶藥vemurafenib的治療組有較高的第3/4級不良事件，包括中白血球減少症（分別為28％與7％），貧血（分別為13％與0％）和噁心（分別為15％與0％）。

三標靶聯合dabrafenib+ trametinib+ cetuximab 或panitumuma：

BRAF V600E突變陽性轉移性大腸癌的另一種治療選擇是將BRAF抑制劑dabrafenib與MEK抑制劑trametinib和EGFR標靶針劑 cetuximab 或panitumuma聯合使用。一期研究調查了BRAF V600E突變陽性轉移性大腸癌 患者的dabrafenib+ trametinib+ panitumuma的三標靶聯合療法與dabrafenib+ trametinib 的治療有效反應率分別為21％和10％，dabrafenib+ trametinib+ panitumuma的三標靶聯合療法組合最常見的3級或4級不良事件是腹瀉（7％），噁心（2％）和痤瘡性皮炎（10％）。dabrafenib+ trametinib+ panitumuma的三標靶聯合療法的患者中有70％發生3或4級不良事件。

三標靶聯合 encorafenib+binimetinib+ cetuximab：

在針對轉移性BRAF V600E突變陽性轉移性大腸癌的隨機性之3期BEACON試驗中，已經研究了BRAF抑制劑encorafenib和MEK抑制劑binimetinib與cetuximab三標靶聯合的組合。 BEACON試驗的安全性結果顯示出此舉是有希望的療效結果，包括在療效分析中的29名患者中，治療有效反應率為48％。在安全導入的30例接受治療的患者中，最常見的3或4級不良事件是疲勞（13％），貧血（10％）、肌酸磷酸激酶升高（10％），AST升高（10％）和尿路感染（10％）。

隨後，BEACON試驗的隨機部分也報告了類似的令人鼓舞的結果，包括整體存活時間(OS)也有顯著延長。在這部分研究中，將665名患者隨機分為BRAF抑制劑encorafenib和MEK抑制劑binimetinib與cetuximab三標靶聯合，encorafenib+binimetinib雙標靶聯用，或cetuximab搭配化療Irinotecan 或FOLFIRI的對照組方案。三標靶聯合的治療有效反應率，為26％，而化療單標靶的對照組為2％。治療有效反應率的中位OS為9個月，而對照組為5.4個月。雙標靶聯用的中位OS為8.4個月。不良反應與以往的研究一致。在三標靶聯合中，有58％的患者發生了3級或更高級別的不良事件，在雙標靶聯用方案中發生率為50％，在對照組中發生率為61％。

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