小腸腺癌=大腸直腸癌?

與大腸癌相比，小腸腺癌是一種罕見的疾病，儘管小腸表面積是大得多，但其發病率比大腸直腸癌低約50-100倍。

造成這種差異的原因目前尚不清楚，但原因可能包括小腸的相對不育性，小腸中的快速轉運時間以及小腸中淋巴集合體和IgA水平的較高水平 有助於更好的腫瘤免疫和監測。

與大腸癌相比，腺瘤樣本中顯著較低的突變率，小腸腺癌中的結腸息肉病（APC）基因只有7％-13％。 此外，易感小腸腺癌其他分子遺傳基因變化可能不如大腸直腸癌的那些常見。

儘管發病率存在差異，但小腸腺癌和大腸直腸癌有許多共同的特徵。 兩種腫瘤均通過腺瘤 - 癌序貫性發展，兩者在家族性腺瘤性息肉病和遺傳性非息肉病性結腸癌患者中機率均升高，並且兩者傾向於在同一個體中共同發生。

轉移性小腸腺癌目前治療概況

因此，在目前缺乏對小腸腺癌的許多前瞻性研究的情況下，一般對小腸腺癌的治療是仿效現今大腸直腸癌的治療方案。 該策略已導致迄今為止有兩個小腸腺癌的成功試驗證明capecitabine和奧沙利鉑（CAPOX）或5-氟尿嘧啶，亞葉酸鈣和奧沙利鉑（FOLFOX）用於治療轉移性小腸腺癌的效用，成績類似於大腸直腸癌。 MD Anderson小組最近的一項研究將抗血管新生藥物bevacizumab添加到CAPOX中，並證明該組合治療對於轉移性小腸腺癌具有顯著的有效性和安全性，同樣延伸了小腸腺癌治療可以參照大腸直腸癌的範例。

然而，小腸腺癌與大腸直腸癌相比有顯著較差的結果，小腸腺癌的5年生存率從第1期腫瘤的50％到60％變化到第4期腫瘤的<5％。與大腸相比，小腸腫瘤的檢測和診斷困難是原因之一。 最近在臨床醫療設備中增加膠囊內鏡檢查可能會導致較早的小腸診斷，或許未來對這些患者會有更好的預後。

小腸腺癌 用大腸癌標靶藥物治療?

有研究組首次探討了小腸腺癌中KRAS癌基因的突變。 在小腸腺癌的40％至60％中觀察到有KRAS致癌基因（密碼子12和13）的活化突變，這點與大腸直腸癌中所見的比率相當，表明RAS / RAF / MAPK途徑可能在小腸腺癌致癌作用中起作用。 此外，TP53突變存在於小腸腺癌的40％中，表明p53在腺瘤 - 癌序列中具有關鍵作用。另外，小腸腺癌中罕見有BRAF V600E突變。

小腸腺癌有71％患者屬於表皮生長因子受體（EGFR）的表達，這與大腸直腸癌中觀察到的表達的機率相似，並且與存活的改變無關。

Cetuximab 、 panitumumab是抑制EGFR細胞外結構域的單株抗體，從而抑制配體結合，受體二聚化，並隨後激活細胞內信號傳導。Cetuximab 、 panitumumab被美國食品和藥物管理局（FDA）核准用於治療KRAS野生型轉移性大腸直腸癌。

在2018年“腫瘤學家”雜誌上，Gulhati及其同事報告了轉移性RAS野生型小腸腺癌和壺腹腺癌等難治性患者的第一線化療之第二期臨床試驗。對KRAS和NRAS突變進行了擴展的RAS檢測，只有RAS野生型疾病的患者符合試驗條件。九名患者入選; 1例患者有AAC（胰膽細胞亞型），8例患者有小腸腺癌（3例十二指腸，5例空腸/迴腸）。兩名患者有Lynch症候群病史。主要研究終點是治療反應率，按照RECIST標準。Panitumumab治療沒有人產生任何反應。只有兩名病人獲得了穩定的疾病。研究後來被提前終止。中位無疾病惡化生存期為2.4個月，中位總體生存期為5.7個月。

對抗EGFR療法有各種抗性機制，包括EGFR基因突變，HER2或MET等其他受體酪氨酸激酶的激活，以及編碼關鍵的EGFR依賴性細胞內信號轉導物如KRAS，NRAS，BRAF，PIK3CA，MEK的基因中的突變 ，或ERK 。

Schrock及其同事最近的一項研究提出了小腸腺癌的第一次大規模基因組分析，並與大腸直腸癌和胃癌（GC）進行比較。這項研究表明小腸腺癌確實代表了一個獨特的基因組實體。

對317個小腸腺癌（130個未明定位置的小腸腺癌和187個十二指腸腺癌）進行了前瞻性基於236或315個癌症相關基因的基於雜合捕獲的新一代測序的基因組分析，然後與6,353個大腸直腸癌和889個胃癌進行比較。大多數小腸腺癌病例有第四期病變（78.1％），大部分樣本來自原發性小腸腫瘤（60.3％），他們有在TP53（58.4％），KRAS（53.6％），APC（26.8％），SMAD4（17.4％），PIK3CA（16.1％），CDKN2A（14.5％）和ARID1A（12.3％）的基因組改變。除BRAF外，原發性和轉移性部位之間進行切片的基因組改變率沒有顯著差異，BRAF在轉移性病變中更常發生突變。而SMAD4和KRAS改變的頻率與大腸直腸癌相似，而TP53和CDKN2A基因組改變的頻率與胃癌相似。 最近在右側和左側結腸癌之間報導了與位置有關的突變模式的差異，有人認為小腸腺癌可能與右側結腸癌有更多相似之處，其中EGFR抑製劑已顯示不太有效。

免疫治療 小腸腺癌下一個有效的標靶治療

腸道惡性腫瘤和原發腫瘤部位的微衛星穩定性也不同。 DNA錯配修復（MMR）基因的突變或甲基化導致MMR缺陷，微衛星不穩定性（MSI）和更高的突變率。小腸腺癌微衛星檢測的發生率為5％〜45％，MMR蛋白免疫組化染色的發生率為0％〜26％。

一項研究指出35％的小腸腺癌患者出現MMR蛋白丟失，而大約15％的大腸直腸癌患者出現MMR蛋白丟失。這一高比率可能是由於研究人群年齡相對較小所致。在另一項研究中，當疑似Lynch綜合徵患者被排除時，MMR缺陷的頻率為9％。目前美國FDA已核准免疫檢查點抑制劑pembrolizumab等可以用於治療MSI高或MMR缺陷型的癌症，所以現在對所有患有轉移性小腸腺癌和大腸直腸癌CRC的患者都應對於起源組織進行MMR缺陷檢測，是絕對有其臨床意義的。

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)與那些子宮教我的事:婦癌迷思、臨床診療問題全解析(商周出版社)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(http://www.cancerinfotw.org )，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

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