同步放化療的加入可以進一步再降低骨盆腔復發比率。首個研究與1985年發表，對於2b-3期的直腸癌進行術後同步的放化療(輔助氟尿嘧啶（5-FU）化療)可降低骨盆腔復發比率、遠處轉移的發生率，改善存活率，自此5-FU成為直腸癌標準同步放化療所使用的化療藥物。2006年，二項法國研究對於分期的為cT3-4N0-2M0局部晚期直腸癌採用數錢給與輔助放療（45Gy）後再手術，或是術前同步放化療（45Gy和5-FU）後再手術；及術後輔助化療5-FU，雖然兩種方法的5年生存率無改善，遠處轉移的發生率率相似，但骨盆腔復發比率降低8.5%，特別是ypT0N0M0的病理完全緩解率更多的是出現於術前同步放化療組，表明術前同步放化療的模式，對於局部晚期直腸癌具有更好療效。

2004年的德國CAO/ARO/AIO-94的研究中，局部晚期直腸癌屬於cT3-4或cN1 患者隨機給予術前同步放化療（50.4Gy和5-FU）後進行全直腸系膜切除手術（TME）、再接著給予術後輔助性的低劑量化療，或是給予全直腸系膜切除手術（TME）後進行相同的術後同步放化療、再接著給予術後輔助性的低劑量化療。結果證實術前同步放化療對病患來說具有更高依從性、更少的嚴重等級副作用、更多比例的腫瘤降期和更低的5年骨盆腔復發比率（6%和13%），但生存率無改善，遠處轉移的發生率也相似。根據此研究結果，正式確立了術前同步放化療作為新的局部晚期直腸癌之標準治療。

儘管進行了術前同步放化療，但是2-3期直腸癌的5年遠處轉移的發生率仍保持在30%，而5年存活率只有65%。為了解決這個問題，在手術前的同步放化療基礎上，是應該增加更高劑量的術後輔助性5-FU化療，來減少遠端轉移的機率。而臨床試驗CAO/ARO/AIO-04等研究，相繼在術前同步放化療中增加了新的化療藥物oxaliplatin、並且在術後給予8個療程的FOLFOX輔助化療，希望藉此提高存活率、減少遠處轉移的發生率，結果是3年無病存活率確實提高（75.9%和71.2%），但存活率無改善，遠處轉移的發生率卻也是相似。

儘管許多研究顯示術前同步放化療之後，接續術後全身輔助化療是可以讓病患獲益，但也有研究報告則指出並沒有增加獲益。目前尚未就輔助性化療達成共識，且其意義不確定，美國NCCN指南推薦2-3期疾病需要術後輔助化療，歐洲指南則推薦2期（高風險）和3期直腸癌是否需要輔助化療，應該平衡風險後決定，例如遠處轉移的發生率和無病存活率方面，一般認為距肛門邊緣10-15cm的直腸癌可能會較獲益於術前同步放化療後接續術後全身輔助化療的治療模式。