細胞治療中心/血液腫瘤科 陳駿逸醫師

乳癌標靶藥物AKT抑制劑capivasertib (商品名泛抑癌/TRUQAP)美國FDA核准的適應症如下:

與Fulvestrant合併使用，可以治療荷爾蒙受體陽性、人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性的晚期或轉移性乳癌成年患者。這些患者需要通過FDA認可的基因檢測，確認其具備有一個或多個PIK3CA/AKT1/PTEN訊號途徑上的基因變異。且患者在完成輔助性治療後12個月內乳癌復發，或者轉移性疾病階段經歷過至少一種荷爾蒙治療方案後出現病況惡化。治療持續時間:應持續 TRUQAP 治療,直到疾病惡化或發生無法耐受的毒性為止。

台灣核准的適應症如下:

與 fulvestrant 併用可治療患有荷爾蒙受體陽性、第二型人類表皮生⻑因子受體 (HER2) 陰性，及具備有PIK3CA/AKT1/PTEN任一基因的變異，且曾經接受荷爾蒙治療，但疾病復發或惡化之局部晚期或轉移性乳癌成人病人。治療持續時間:應持續 TRUQAP 治療,直到疾病惡化或發生無法耐受的毒性為止。

TRUQAP 每週給藥的時程:

capivasertib為 400 毫克 (2粒的200 毫克錠劑),每日口服兩次 (間隔約12 小時)，可隨餐或空腹服用,持續 4 天然後暫停 3 天。第 5 天、第 6 天及第 7 天不給藥。

TRUQAP 錠劑應配水完整吞服,不可咀嚼、壓碎、溶解或剝半。TRUQAP 如果裂開、破碎或不完整,請勿服用。在治療過程中，最常見的副作用（≥20%的患者報告）包括:抽血檢查結果異常、腹瀉、皮膚的不良反應、血糖增加、嘔吐和口腔炎等。

而糖尿病酮酸中毒是指體內胰島素分泌嚴重不足，葡萄糖無法進入細胞內而堆積在血液中，使得血中葡萄糖值偏高，但因缺乏胰島素身體組織無法利用血中葡萄糖，而身體的肌肉或重要器官需要能量，所以會分解體內的脂肪來提供熱能，大量的脂肪分解就會產生大量的酮體，若進一步沒有控制好血糖，就會造成糖尿病酮酸中毒。

儘管capivasertib 的臨床成績令人驚艷，但 capivasertib 的臨床使用仍有一定程度的挑戰。一個顯著的不良影響就是高血糖，Capivasertib 引起的高血糖歸因於其對 AKT 路徑的抑制，AKT 路徑是葡萄糖代謝的關鍵調節劑。這種情況會使得治療更加複雜化，並影響患者的生活品質。由於TRUQAP的特殊抗癌機制，所以在抑制AKT訊號通路之時，不免會誘發血糖控制不佳，高血糖的副作用，甚至進而引起酮酸中毒的嚴重併發症。

在醫學期刊Cureus於 2024年報告了一例無糖尿病病史且罹患有荷爾蒙受體陽性、第二型人類表皮生⻑因子受體 (HER2) 陰性乳癌患者，使用Capivasertib 治療後出現酮酸中毒。

患者使用Capivasertib 治療10天後，出現精神狀態改變，患者神智恍惚。患者生命徵像表現為明顯低血壓，血壓為 66/37 mmHg，呼吸頻率為每分鐘 27 次，但其他生命徵象均在正常範圍內。身體檢查顯示肺底黏膜乾燥、有細小的鸁音，除此以外無異常。實驗室檢查顯示動脈血氣pH值為7.3，碳酸氫鹽（HCO3）降低為8.4，二氧化碳分壓（pCO2）降低為16.4，顯示出嚴重的代謝性酸中毒合併有呼吸性性鹼中毒代償。

而血液檢查顯示高血糖，血糖為 718 mg/dL，然而，該患者之前並未被診斷出有糖尿病，也沒有高血糖病史。β-羥基丁酸升高 5.5 mmol/L，陰離子間隙增加 26.4 mmol/L，碳酸氫鹽濃度降低 12.6 mEq/L，乳酸性酸中毒 5.2 mmol/L，為高陰離子間隙的代謝性酸中毒。入院時她的糖化血紅蛋白 (HbA1c) 處於正常範圍內，數值為 5.0。尿液分析顯示出酮體升高、白血球酯酶陽性、尿液白血球升高、葡萄糖陽性，確診為泌尿道感染合併罹患有急性腎損傷，肌酸酐為 5.12 mg/dL，患者先前基線肌酸酐為 1.3-1.6 mg/dL。最後確診為高陰離子間隙代謝性酸中毒、酮症和高血糖符合糖尿病酮酸中毒（DKA）。

鑑於入院時 HbA1c 水平屬於正常，且在開始 capivasertib 治療後不久出現症狀，而高血糖和胰島素抗性是已知的不良反應，因此診斷為 capivasertib 誘發的酮酸中毒，合併有感染性休克、急性腎衰竭、急性代謝性腦病變。

隨後對該患者開始進行靜脈輸液和胰島素治療（以 0.1 U/kg/小時的速率滴注胰島素，並按照DKA 方案進行滴定）以解決高血糖。為了解決任何潛在的感染，使用了萬古黴素和頭孢吡肟等廣譜抗生素。送尿液培養物去鑑定病原體。

患者開始使用血管加壓藥，隨後被送入加護病房治療感染性休克、急性腎衰竭、急性代謝性腦病變和糖尿病酮酸中毒 (DKA)。患者的低血壓在 24 小時內解決，精神狀態恢復正常。

然而，儘管患者透過胰島素滴注注射了大量的胰島素，但在接下來的 48 小時內，患者的血糖值仍然持續處於高血糖狀態，血糖值始終徘徊在 600-700 mg/dL 範圍內。儘管胰島素劑量很大，但持續的高血糖表明胰島素敏感性明顯受損，這可能是由 capivasertib 引起的。

此外，血液培養未發現任何微生物生長。然而，尿液培養中發現了白色念珠菌，顯示為真菌性泌尿道感染。由於患者和家屬拒絕，治療方案中未添加抗真菌藥物。

在入院的第一天，患者的臨床病程已經變得更加複雜，出現腎衰竭惡化，無尿。儘管醫生建議，患者和家人還是拒絕進行緊急的血液透析。後來患者和家人選擇不進行進一步的侵入性治療，例如靜脈注射抗生素、插管呼吸器或血管加壓藥物治療。原本以為找到治療的一線曙光，卻因為未能積極監控與治療高血糖，反而引起capivasertib 誘發的酮酸中毒，合併有感染性休克、急性腎衰竭、急性代謝性腦病變 。最終，患者和她的家人選擇安寧療護。

使用針對異常之PI3K/AKT 路徑調控的標靶藥物治療，會讓患者面臨作用的挑戰，因為這些抑制劑具有相關的毒性，包括口腔炎、皮疹、高血糖、噁心、腹瀉和疲勞。這個案例凸顯了 capivasertib 誘發高血糖，也就是藥物引發之糖尿病（新發糖尿病）和由此導致酮酸中毒的可能性，即使對於過去沒有糖尿病史的患者也會有如此的副作用。

由於 PI3K/AKT運號通路控制了胰島素的敏感性和葡萄糖的代謝，因此在 PI3K/AKT 標靶藥物治療的臨床試驗中，多達 8成的受試者會出現高血糖。抑制AKT活性可以阻斷脂肪細胞之胰島素依賴性的葡萄糖吸收和調節。此外，編碼大多數糖分解酶的基因，本來主要是受 PI3K/AKT 路徑的轉錄控制；而glycogen synthase kinase-3是 AKT 的底物，它可以調節肝醣原地分解和葡萄糖攝取。因此，高血糖的發生是 ATK 抑制劑本來就會產生的標靶效應，臨床上更需要有效的方法來解決和監控這種反應。

此外，患者如果本身又疊加有其他急性疾病（例如:泌尿道感染和感染性休克），更可能進一步導致了高血糖的代謝紊亂，導致的酮酸中毒。酮酸中毒最初表現為意識混亂和精神狀態改變，這些都是酮酸中毒不容忽視的重要徵兆。

所以在開始使用乳癌標靶藥物AKT抑制劑capivasertib治療之前，建議在家中開始監測血糖值，臨床上建議每週應該至少兩次密切監測血糖對於發現任何程度的 capivasertib 引起的高血糖是至關重要，而筆者建議最好可以使用連續性血糖監測儀密切監測血糖，並實施更嚴謹的飲食方式之調整。

連續性血糖監測儀（Continuous Glucose Monitoring, CGM）是一種便攜式醫療設備，由一個50元硬幣大小的儀器大，透過皮下注入一個極細的軟針，軟針前端有一個葡萄糖感應器，每隔1分鐘測量皮下組織液裡的葡萄糖再轉換成血糖值，將許多的點(血糖值)串連成線圖，而形成24小時的線圖；依據機型不同，可以連續測量7-14天。透過藍芽將數據傳輸至手機或是平板上的應用程式（APP）。透過線圖可以觀察到血糖波動，例如夜間的血糖變化及飲食、運動、藥物對血糖的影響，並且可以利用即時的血糖數值做進一步的調整並快速處理高低血糖，並觀察處理後的血糖狀態。數據可以上傳至雲端平台提供醫療單位檢視或是下載報告回診時與醫師討論。在 capivasertib 治療期間定期監測血糖至關重要。根據高血糖的嚴重程度，可能需要減少capivasertib劑量或停止使用。

一些臨床試驗推薦二甲雙胍( Metformin)作為 AKT 抑制劑誘發的高血糖的第一線治療藥物。如果使用二甲雙胍後高血糖仍持續存在，則可能適合將鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2 (SGLT-2) 抑制劑納入控制高血糖的治療方案，或應考慮其他潛在有效的藥物選擇，例如:磺醯脲類藥物(sulfonylureas)或胰島素 [8]。在這種情況下，也可以延請新陳代謝科醫師進行會診。

就標靶藥物AKT抑制劑capivasertib治療而言，大約有 16% 的患者會出現高血糖症，使用capivasertib治療之時，應該積極藉助連續性血糖監測儀監控血糖，根據高血糖的嚴重程度，可能需要減少capivasertib劑量或停止使用，更應該隨時警覺酮酸中毒的可能性，即使對於過去沒有糖尿病史的患者也應該如此。雖然嚴重的、危及生命的高血糖症很少見，僅發生在 0.3% 的病例中，文獻中僅報告了少數病例。而Capivasertib 藥物本身就有可能引發嚴重的胰島素阻抗，所以更需要積極的血糖之監控與飲食的管理，甚至要搭配藥物與飲食順序的調整來減緩胰島素阻抗我帶來的負面影響。

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