認識BRCA基因突變乳癌

並不是所有的BRCA基因突變都會產生癌症，只有所謂的「有害突變 harmful mutation」才會導致癌化。換言之，並非有 BRCA 基因突變的人一定會得到乳癌；而「BRCA 基因有害突變」也只能解釋 5-10 % 的乳癌或 10-15% 卵巢癌之原因；大部份的乳癌或卵巢癌成因不能歸咎於 「BRCA 基因突變」；因此，判斷 「BRCA 基因突變」的意義必須要很小心。

原則上，我們所言的「突變」通常是指「有害突變」。有 BRCA 基因突變的家族，並非每一個家族成員一定就會遺傳到該突變（一半機率）。而且就是帶有「BRCA 有害基因」者，終其一生，也不見得會得到癌症。有 「BRCA 基因有害突變」會「大大增加得到癌症的機率」。但是一但乳癌患者經過基因檢測發現有BRCA基因突變，治療的方式會不會迥異於其他乳癌呢?

2017年6月一個眾所期待的相關研究結果顯示，BRCA基因突變乳癌患者，治療有新方法了；這種新的治療模式將顯著改善BRCA基因突變乳癌患者的預後。目前我們不僅可以基於乳癌的基因檢測是否有突變而進行標靶治療，同時也可能藉由標靶治療驅動乳癌發病的遺傳學因素。

口服PARP抑制劑

olaparib (LYNPARZA™)，是一種口服PARP抑制劑，可有效促使BRCA1/BRCA2基因有缺陷的癌細胞產生凋亡，美國FDA於2014加速核准olaparib用於治療與BRCA基因缺陷相關的晚期卵巢癌婦女。2017年6月發表的這一項收錄了300多為患者的第3期期臨床試驗，研究結果指出olaparib，可能成為乳癌新的治療藥物。相較於標準化療，晚期BRCA基因突變乳癌的乳癌，接受口服olaparib治療可以降低42%的疾病惡化風險，延緩疾病進展長達3個月。

BRCA基因突變乳癌治療露曙光

2017年6月發表的這一項收錄了300多為患者的第3期臨床試驗，是第一個研究顯示BRCA基因突變乳癌患者，使用PARP抑制劑相較於標準治療，顯著提高治療療效。尤其是三陰性乳癌是一類很難治療，且常見於年輕女性患者的癌症， PAPR抑制劑在遺傳胚系BRCA基因突變的三陰性乳癌中顯示出較好的療效。這項研究也提供了醫學界非常重要的關鍵證據，就是特定DNA損傷修復機制有缺陷的乳癌，對相關修復蛋白的標靶治療，如PARP抑制劑是非常敏感。

約有5%的乳癌患者有遺傳的BRCA1和BRCA2基因突變，BRCA基因突變降低了細胞對損傷DNA的修復能力。olaparib可以阻斷細胞內其他的DNA修復通路-PARP1和PARP2。合併BRCA突變的癌細胞，由於DNA修復能力的缺陷，對PARP抑制劑治療非常敏感。

這項名為OlympiAD的第3期臨床試驗，收錄了遺傳性BRCA基因突變的荷爾蒙受體陽性或三陰性轉移性乳癌患者。不收錄HER2陽性的乳癌，是因為這類患者目前有非常有效的標靶治療。所有患者至少接受過兩線以上的化療，荷爾蒙受體陽性的乳癌患者接受過荷爾蒙治療。共隨機收錄了302例患者，按照2:1分配接受口服olaparib治療（300mg，口服早晚各一次）或標準化療（capecitabine，vinorelbine或eruibulin），用藥直至患者病情惡化或出現嚴重的副作用。

OlympiAD的結果令人驚艷

302例患者參與研究，中位年齡為44歲，50%為三陰性轉移性乳癌；71%的患者既往接受過挽救性化療；28%患者曾經使用過鉑類。205例患者接受olaparib治療，91例患者接受化療（6例隨機到化療組的患者沒有接受治療）。目前有77%的患者已經達到了研究事件終點，olaparib組的疾病控制時間顯著優於化療組，分別為7.0個月與 4.2個月（HR 0.58;）。

嚴重不良事件發生率，olaparib組和化療組分別為36.6%和50.5%，因副作用導致停藥的患者比例分別為4.9%和7。7%。對比基線和不同時點的生活品質評價，olaparib組更優（與化療組的差值7.5; P= 0.0035）。

OlympiAD的第3期臨床試驗結果發現:olaparib治療組中，約60%的患者觀察到腫瘤縮小，而標準化療組中只有為29%。中位追蹤時間為14個月，olaparib組對比化療可以降低42%的病情惡化風險。olaparib組和化療組的中位至疾病惡化時間分別是7個月和4.2個月。

在病情惡化後，研究者繼續追蹤，觀察至腫瘤出現第二次惡化的時間。至第二次疾病惡化時間時間，olaparib組較化療組更長，這說明在停止olaparib治療後，腫瘤沒有出現停藥後反彈現象。截至目前患者的總體存活時間資料尚未成熟，無法確定olaparib在疾病控制時間上的延長，能否轉化為總體存活時間的獲益。

olaparib治療時最常見的副作用為噁心和貧血，而化療組中白血球降低、貧血、疲憊乏力和手足症候群較無常見。嚴重不良事件發生率，olaparib治療組低於化療組，分別為37%和50%。只有5%的患者因為olaparib治療的副作用而停藥。olaparib治療組的生活品質顯著更高。

Robson教授認為，如果奧拉帕尼能用在轉移性乳腺癌的更前線治療，效果會更好。它能夠維持患者的生活品質，延緩患者接受靜脈化療的時間，從而避免化療所致的脫髮和白細胞降低等副作用。

瞻前顧後

在HER2陰性伴隨遺傳之BRCA基因突變乳癌患者中，對比於標準化療，olaparib單一口服藥物能顯著延長疾病控制時間，期帶來的疾病控制時間獲益有非常重要的臨床意義。olaparib的安全性與既往研究報告一致。此外縱使疾病於olaparib使用後，olaparib的療效能持續存在，且能改善患者的生活品質。

由於OlympiAD的第3期臨床試驗的樣本數目較小，目前無法真正確認哪一類的患者能從olaparib治療中獲得最大獲益。目前關於PARP抑制劑用於乳癌治療的4個第3期臨床試驗中，這是第一個有彙報結果的。後續需要進行更多的第3期臨床試驗，評估olaparib在含鉑類化療之後出現抗藥性患者的療效，以及使用olaparib出現抗藥性患者，再接受含鉑類化療的療效。