目前表皮生長因子接受器標靶藥物目前已經被廣泛使用於肺癌、腸癌、胰臟癌及頭頸部腫瘤的治療當中，表皮生長因子接受器酪胺酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）目前廣泛作為EGFR突變肺癌之標靶藥物。然而表皮生長因子接受器標靶藥物其導致的皮膚相關不良反應，不僅會影響患者的生活品質，也會導致患者的治療依從性及意願下降。因此，瞭解皮膚不良反應其機理及相對應的處置方式，顯得尤為重要。

表皮生長因子接受器其實廣泛存在於我們的體內，主要在皮膚及消化系統中數量最多，因此，作為表皮生長因子接受器的小分子靶點抑制劑，EGFR-TKIs在治療過程中，也因此會引起皮膚和消化系統的不良反應。

表皮生長因子接受器對皮膚的生理作用為何??

表皮生長因子接受器高度表達於皮膚的表皮、皮脂、腺體及樹突狀細胞中，其對皮膚表皮的形成有著重要的角色，皮膚的表皮起源於角質層細胞，角質層細胞受表皮生長因子接受器的信號調控而分化，並且因此遷移到皮膚表面形成表皮。

表皮生長因子接受器是由其配體表皮生長因子所啟動的，進而啟動下游訊號傳遞通道、磷脂醯肌醇3激酶(PI3K)及有絲分裂原啟動蛋白激酶(MAPK)途徑等，來調控皮膚角質層細胞的增殖。

鑒於表皮生長因子接受器對皮膚的這些生理作用，則其表皮生長因子接受器酪胺酸激酶抑制劑EGFR-TKIs，主要從下列5 個層次來誘發皮膚不良反應的發生：

1.增加了細胞週期蛋白依賴性激酶(CDL) 的抑制作用，從而導致角質層細胞的細胞分裂停滯於細胞週期G1期。

2.形成了角蛋白1和角蛋白10，作為終止信號，好讓角質層細胞過早分化。

3.由EGFR信號通路所媒介的轉錄因子3，由於被EGFR-TKIs中斷，會造成傷口癒合和毛髮週期出現問題。

4.產生炎症因子，導致發炎反應的發生。

5.cetuximab會促進真皮淺層發炎細胞向周圍擴張的毛囊漏斗浸潤，從而形成非細菌性化膿性毛囊炎。

所以表皮生長因子接受器的標靶藥物，會導致皮膚過早分化、形成皮膚發炎反應及凋亡，從而引起皮膚萎縮、毛細血管擴張症及對光敏感的表現。

表皮生長因子接受器酪胺酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）相關皮膚不良反應發生時間和類型

EGFR-TKIs相關皮膚不良反應的具體類型，總體來說，這些症狀的出現時間，略有不同：

1.痤瘡樣皮疹和皮膚瘙癢，通常在治療後1～2周後出現；

2.皮膚乾燥的症狀，通常是治療後2～3周出現；

3.皮膚裂紋，通常是治療後1～2個月出現。

EGFR-TKIs相關皮膚不良反應的下列處置措施，是否有效呢?

1.防曬霜，單獨使用效果欠佳。

表皮生長因子接受器的訊息傳遞路徑，在一定程度上，對皮膚是具有防護紫外線的作用。使用EGFR-TKIs後，這種紫外線防護作用也隨之減少甚至消失。然而根據N05C4的研究發現，將 54位使用了EGFR-TKIs或其他抗EGFR標靶藥物的患者，隨機分成兩組，一組一天兩次使用防曬霜，另一組按照同樣的劑量和次數給予安慰劑， 4 周後進行對比，其皮膚反應的差異無統計學意義。

2.局部或全身使用類固醇激素的處置措施，結果發現此舉僅憑臨床經驗，尚無任何實證醫學證據。要知道如今局部使用類固醇皮膚藥膏，已成為治療EGFR-TKIs相關皮膚不良反應的一個慣用方法，特別是對於痤瘡樣的皮疹。遺憾的是，此種治療方式，尚無任何強而有力的實證醫學證據。。

3.抗生素處置措施，目前認為是有效，且不增加EGFR-TKI的副作用。

局部或全身使用抗生素，來治療EGFR-TKIs相關皮膚毒副反應，在臨床上已有許多證據。四環素（預防劑量：250mg，bid；治療劑量：500mg，bid）、強力黴素（預防劑量：100mg，bid；治療劑量：100mg，bid）及二甲胺四環素（預防劑量：100mg，bid；治療劑量：100mg，bid）已經被證實在EGFR-TKIs相關皮膚不良反應的處置中，確實有一定的作用，且不會削弱EGFR-TKIs的療效和增加其他的皮膚不良反應。

4.維他命A酸處置措施，目前認為是有效，至於應該口服抑或全身使用，有待進一步研究

維他命A酸通常被應用於EGFR-TKIs相關的粉刺類的皰疹。維他命A酸含有核轉錄因數和維甲酸受體家族（RAR）。RAR-α以及RAR-β擁有角質形成細胞的受體。維他命A酸能減少EGFR-TKIs相關皮膚不良反應。然而，究竟口服還是全身使用效果更好，缺乏進一步研究。

13-順式維他命A酸，不論是局部塗抹還是口服方式，對於EGFR-TKIs相關的粉刺類的皰疹，均有一定效果。

5.維生素K處置措施，目前認為是研究甚少。

雖然在體外研究中，有研究者發現，維生素K3 具有啟動表皮生長因子接受器的訊息傳遞路徑，調節角質形成細胞的潛能。然而相關研究甚少不足以證明臨床應用。

6.阿司匹林處置措施，目前認為是可以降低gefitinib(艾瑞莎)相關皮疹的發生，然而機轉如何目前不清楚可能跟阿司匹林削弱了COX-1，從而降低了血小板的促凝血功能，進而導致血栓素A2的降低有關。究竟機制是否如此，仍需進一步研究。

作者簡介

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(www.cancerinfotw.org)，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平台。

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