表皮生長因子受體（醫學簡稱EGFR）是台灣非小細胞肺癌最常見的驅動基因突變，突變的位置通常發生在表皮生長因子受體的外顯子（exon 20）18至21。其中以外顯子19的缺失性突變(醫學簡稱EGFR 19del)以及外顯子20的點突變(醫學簡稱EGFR L858R)最為常見。

而EGFR 19del與L858R的突變，堪稱是經典的EGFR突變，患者使用第一代、第二代或第三代EGFR 標靶藥物治療時，臨床上都會有顯著改善。也就是說，這兩個類型的患者以第一代、第二代或第三代EGFR 標靶藥物治療，可以獲得較好的疾病緩解和治療預後。

有第一代、第二代或第三代EGFR 標靶藥物治療，現在有無第三代EGFR 肺癌標靶藥物呢?效果如何?

肺癌EGFR標靶藥物的出現，使得非小細胞肺癌治療進入了精準標靶治療時代。自2002年第一代EGFR 標靶藥物gefinitib上市以來，短短二十年時間，EGFR 標靶藥物已經到了第三代，發展速度雖然遠不如iphone，但患者的生存時間因而得到了延長，EGFR 標靶藥物治療的範圍也從晚期肺癌前移至早期肺癌術後的輔助和術前新輔助治療，但晚期肺癌使用EGFR 標靶藥物治療會有抗藥性的問題一直是個無可避免的臨床年提。目前，EGFR 標靶藥物治療有抗藥性後，特別是第三代標靶藥物osimertinib，此時患者接受的後續治療大多只能使用含鉑雙藥地化療，但控制有效的時間是有限的，僅有4~5個月。如何進一步延長這部分患者的控制有效的時間和總生存期，是臨床醫師和科學家們高度關注的焦點。

近幾年來，包括BLU-945在內的多款第四代EGFR 標靶藥物陸續開發，爲EGFR 標靶藥物治療抗藥性問題的解决帶來了新希望。鑒于臨床前的研究數據顯示四代EGFR 標靶藥物BLU-945具有良好的抗腫瘤活性，開發藥廠Blueprint公司相繼地進行了一系列BLU-945的臨床研究，於AACR2022年年大會上公布了BLU-945最早開起的臨床研究，SYMPHONY臨床試驗的研究結果，顯示出這個新的四代EGFR 標靶藥物對於解決EGFR 標靶藥物治療抗藥性問有著令人振奮的療效。

臨床試驗SYMPHONY是一項針對過去已經接受過EGFR 標靶藥物治療的轉移性EGFR突變非小細胞肺癌患者的早期研究，該研究目的在評估BLU-945單藥以及BLU-945合併第三代標靶藥物osimertinib在EGFR突變非小細胞肺癌患者的安全性、耐受性、藥物動力學（PK）、藥效動力學（PD）和初步的抗腫瘤活性評估。

BLU-945是一種高藥效和高選擇性的口服EGFR標靶藥物，在既往接受過充分治療的EGFRE突變的肺癌患者中，於臨床活性劑量下通常藥物的耐受良好，在每日高達400 mg的劑量下觀察到較少具有野生型EGFR毒性特徵的副作用。來自SYMPHONY試驗的初始安全性和臨床活性的結果，足以支持擴大臨床開發BLU-945合幷第三代標靶藥物osimertinib和其他藥物在EGFR突變非小細胞肺癌的治療方案。劑量遞增試驗繼續確定BLU-945單藥治療以及與奧希替尼聯合治療的MTD和RP2D。近一步研究主要焦點爲EGFR T790M 和/或C797S突變患者使用BLU-945治療的療效。

與此同時，EGFR標靶藥物是當前治療EGFR突變陽性患者的標準一綫治療藥物，但大多數患者治療後不可避免的會産生抗藥性，導致疾病惡化。第一/二代EGFREGFR標靶藥物抗藥性的主要機制是出現了T790M突變，而第三代GFR標靶藥物藥的抗藥性機制則識相對複雜，抗藥位點包括MET擴增、EGFR獲得性突變、PIK3CA、HER2擴增/突變、BRAF V600E、KRAS及細胞周期基因改變等。目前解决EGFR標靶藥物藥的抗藥性，主要是在明確抗藥機制的前提下，給予精準化的治療。對于MET擴增引發的抗藥，初步證實MET與EGFR標靶藥物藥合用的療效。對于HER2突變的非小細胞肺癌患者，使用ADC藥物DS8201在標準治療無效的患者中可以獲得55%的治療有效率，中位緩解的持續時間高達9.3個月，表現出持久的抗腫瘤活性。對于EGFR獲得性抗藥者，C797S突變是其主要的抗藥位點，也是目前研究最多、機制較爲明確的抗藥位點，研發作用于C797S靶點的小分子藥物將有助該類患者的治療需求，現階段針對EGFR C797S突變的四代標靶藥物尚處在研發階段。

而BLU-945是Blueprint公司研發的一種强效、選擇性第四代EGFR標靶藥物，作用位置是具備有EGFR T790M的克隆（無論是何種激活突變），包括有C797S的突變。相較於其他的第四代EGFR標靶藥物，BLU-945是目前進度最快的，其克服抗藥性的臨床前數據顯示出其高效的抗腫瘤活性。在2020年ESMO大會和2021AACR大會上公布的研究數據顯示，BLU-945可以有效且高度選擇性地抑制EGFR常見的突變（19Del或L858R突變）與T790M、C797S的三突變和EGFR 與T790M的雙突變。但因為BLU-945高選擇性地抑制突變型的EGFR，而對野生型的EGFR反而抑制較弱，這讓它因為副作用少，而能够與其他EGFR標靶藥物合用，於解决多種抗藥機制時而不增加毒性。

另外，BLU-945的“同門師兄弟”，也是第四代EGFR標靶藥物 BLU-701的臨床前研究，顯示BLU-701對于EGFR活化突變及伴隨有C797S突變的肺癌細胞有著很好的抗腫瘤活性。今年英國胸部腫瘤協作組織所公布的臨床前研究結果也顯示BLU-701與BLU-945合用在EGFR突變出現獲得性抗藥的肺癌中，抗腫瘤的活性因而進一步增强，且對野生型EGFR無明顯的抑制作用。未來在精準基因檢測的範疇下，BLU-701和BLU-945可以分別針對不同抗藥機制上，進一步的開發或進行合併治療，相信日後可以爲解决EGFR標靶抗藥姓，尤其是第三代GFR標靶藥物藥的抗藥性問題提供更多的訊息參考。

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