2022年美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統癌症研討會，醫界都稱之為ASCO-GU，今年會議於2月17至19日在舊金山舉行，今年會議的亮點絕對是攝護腺癌的突破。其中以PROpel研究的結果最為吸睛。

攝護腺癌又稱為前列腺癌，絕對是男性特有的癌症，其發生率與死亡率有逐年上升的趨勢，一般而言，五十歲以前男性鮮少有人有攝護腺的問題，但六十歲之後，其發生率便急劇升高。

科普一下 去勢抗性的轉移性攝護腺癌 (mCRPC)

根據衛生福利部國民健康署的統計，近十年來，攝護腺癌發生率從2000年的每十萬人口中有16.57人上升到2009年的34.49人，使得攝護腺癌已成為男性十大癌症第五位。由於攝護腺與睪固酮息息相關，因此對於轉移性攝護腺 (metastatic prostate cancer) 的病患來說，最主要的治療是荷爾蒙療法，但當血清中睪固酮濃度低到去勢標準 (<50 ng/dL) 而攝護腺癌症仍持續發展，此時則定義為去勢抗性的轉移性攝護腺癌 (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)，根據統計，多數轉移性攝護腺癌病人在荷爾蒙治療18-24個月後會進展成轉移性去勢抵抗性攝護腺癌。

去勢抗性的轉移性攝護腺癌 (mCRPC) PARP治療捎來了初露的曙光

當進入轉移性去勢抵抗性攝護腺癌（以下簡稱為mCRPC）的階段，目前第一線的治療不盡理想，臨床的需求未被滿足，亟待出現有更好的治療方案。機制上，PARP抑制劑olaparib和abiraterone acetate併用後則具有協同抗腫瘤作用。第二期臨床研究Study08 安全性研究族群的藥物代謝動力學的研究，未發現兩藥物相互作用和藥物劑量限制毒性，兩藥物推薦可以使用全劑量進入後續研究。

而abiraterone acetate(商品名Zytiga、 澤珂，俗名「阿比特龍」，其藥品作用機轉

乃是一種新一代的口服抗荷爾蒙藥物,可以抑制癌細胞合成所需要的生長因子 （雄性素）,達到抑制攝護腺癌細胞生長的目的。該藥物使用的方法:

建議清晨起床後，立即空腹口服4顆澤珂（每顆250毫克，共1,000毫克），服用1小時後，再用早餐。若忘記先吃藥，不慎吃了早餐，請早餐2小時後再吃藥。此外，澤珂治療時，必須與低劑量類固醇並用，因此早餐及晚餐後，要各服用1顆5 mg類固醇（prednisolone）。

mCRPC中大約有20-30%的患者是具備有同源重組修復（HRR）基因的突變，當中有大約12%的mCRPC 患者是具備了病態性生殖系或體細胞的BRCA1或BRCA2基因突變。當同源重組修復（HRR）基因的缺陷，又稱為HRD，如此會干擾正常細胞DNA的修復機制，進而導致正常細胞的死亡。然而這一套機制在癌細胞中則表現出截然不一樣的結果，反而HRR途徑的基因突變，反而會導致細胞生長異常，從而導致癌細胞的大量增值，而且也因為如此，反而不能正確地去修復細胞中的DNA損傷，進而導致基因組的不穩定，更助長癌症的生長。

新穎標靶PARP抑制劑可以透過作用在DNA單鏈斷裂（ssDNA）時候所結合的聚ADP核糖聚合酶PARP (Poly ADP-ribose Polymerase) ，進而導致癌細胞的DNA損傷修復機制被因此阻斷，進而導致複製叉的停滯，爾後隨之引起DNA雙鏈的斷裂，終究導致了癌細胞的死亡。

一項名為PROfound研究結果讓Olaparib奧拉帕利(商品名lynpaza，令癌莎)更是成是目前全世界唯一的一個獲准治療轉移性去勢療法抗藥之攝護腺癌的PARP抑制劑；但前提是病患為具備有HRR(同源重組修復)基因突變的轉移性去勢療法抗藥之攝護腺癌患者，這些患者也都曾經接受過abiraterone或Enzalutamide的治療。

前述所提到的Study08，提示PARP抑制劑olaparib和abiraterone acetate併用後，對於mCRPC患者，且無論HRR突變狀態，也就是無論同源重組修復（HRR）的基因是否有缺陷，都可以帶給mCRPC患者顯著的臨床獲益，且整體安全性性良好。在這樣的背景下，PARP抑制劑olaparib和abiraterone acetate併用療法進而了進入了第三期臨床試驗之路，該試驗名為PROpel研究。於2021年9月已經報告過PROpel研究在mCRPC全體族群的第一線治療上，取得正面的結果，該研究結果於2022年美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統癌症研討會公布。

三期臨床試驗PROpel的研究背景

過去的臨床研究發現，mCRPC患者的第一線治療的中位生存期大約是3年左右。而在臨床實務上，這類患者大約有一半即便接受了第一線的治療，中位生存期卻不到2年。因此，醫界極想要改善mCPRC第一線治療的效果。前述的三期臨床試驗PROfound研究中，PARP抑制劑olaparib單一藥物會較新型荷爾蒙治療（NHA）藥物enzalutamide或阿比特龍，更可以顯著延長腫瘤具備有同源重組修復（HRR）基因突變（特別是BRCA1、BRCA2和ATM基因）之mCRPC患者的影像學上的無疾病惡化生存期（rPFS）和總體生存期，並且因此獲得美國FDA突破性療法的認定。

而臨床前研究表明PARP抑制劑與新型荷爾蒙治療（NHA）藥物併用有協同抗腫瘤作用。針對既往接受過歐洲紫杉醇化療且無論同源重組修復（HRR）基因的突變狀態的mCRPC患者所做的2期研究，olaparib和abiraterone acetate併用會比起單用阿比特龍更可以顯著延長患者的影像學上的無疾病惡化生存期。所以三期臨床試驗PROpel的研究之目的在於評估併用olaparib和abiraterone acetate在mCRPC第一線治療中的療效和安全性。

這項PROpel研究是一項全球性、隨機、雙盲、第三期臨床試驗，收錄了mCRPC患者，無論同源重組修復（HRR）基因的突變狀態是否有突變，允許在轉移性的荷爾蒙敏感性攝護腺癌階段接受過歐洲紫杉醇化療，除阿比特龍外的其他新型荷爾蒙治療（NHA）藥物要求至少在入組前1年就停藥。試驗患者以1∶1的比例隨機接受olaparib 每天早晚口服300mg併用每日阿比特龍1000 mg，或是對照組:安慰劑並用每日阿比特龍1000mg。兩組都同時會加用prednisolone。PROpel研究主要的終點是研究者評估的影像學上的無疾病惡化生存期，關鍵的次要終點為總體生存期。其他研究的終點包括至首次後續治療或死亡的時間（TFST）、至二次病情惡化或死亡的時間（PFS2）、客觀緩解率（ORR）、HRR突變率（使用回顧性的檢測模式）、健康相關生活品質、安全性和耐受性。

本次2022年美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統癌症研討會公布的結果

主要終點部分：相較於對照組，olaparib併用阿比特龍組更能夠顯著延長研究者評估的影像學上的無疾病惡化生存期高達 8.2個月，中位影像學上的無疾病惡化生存期分別為16.6個月和24.8個月，疾病惡化或死亡的風險因為olaparib的併用而顯著地降低了34%的風險。在預先設定的次族群分析顯示，所有亞組的無疾病惡化生存期均因為olaparib的併用而有顯著地改善，無論檢測到、還是未檢測到HRR基因的突變。

由獨立評審中心（BICR）評估的影像學上的無疾病惡化生存期，相較於對照組，olaparib併用阿比特龍組更能夠顯著延長11.2個月，兩組分別為16.4個月和27.6個月，疾病惡化或死亡的風險因為olaparib的併用而顯著地降低了39%的風險。

關鍵的次要終點為總體生存期則因為分析資料尚不成熟。但olaparib的併用會有總體生存期延長的趨勢。首次後續治療或死亡的時間（TFST）部分，相較於對照組，olaparib併用阿比特龍組，分別為19.9個月和25.0個月，中位至二次病情惡化或死亡的時間（PFS2）的分析結果支持併用olaparib確實有長期的獲益。至於客觀緩解率（ORR）

部分，olaparib併用阿比特龍組與對照組分別為58.4%和48.1%，併用olaparib相較於對照組提高了10.3%。

安全性方面：olaparib併用阿比特龍組與對照組最常出現的嚴重等級的副作用為貧血，兩組發生率分別為5.1%與 3.3%；兩組分別有13.8% 與8.5%的患者因副作用而停藥；兩組的生活品質評分是相似的。

給我們的心得

在本次2022年美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統癌症研討會公布的中期分析中，PROpel研究達到了研究的主要目標，olaparib併用阿比特龍用於mCRPC患者的第一線治療會較目前的阿比特龍治療模式，會顯著改善無疾病惡化生存期，中位無疾病惡化生存期在這麼困難治療的階段竟然能夠超過2年，結果深具臨床意義上的重大突破，且獲益不論有HRR狀態，與PROfound研究中Olaparib只能用具備有HRR(同源重組修復)基因突變的轉移性去勢療法抗藥之攝護腺癌患者，臨床上的意義更跨出重要的一步。次要研究終點部分，olaparib併用阿比特龍也紛紛達標，再度支持olaparib併用阿比特龍治療的獲益是受到肯定的。olaparib併用阿比特龍安全性和耐受性特徵與單用阿比特龍的已知安全性特徵一致，olaparib併用阿比特龍方案對患者的生活品質並無損害，使得多數患者能夠持續的治療。PROpel的第三期研究是首次證明PARP標靶藥物合併新型荷爾蒙治療（NHA）藥物可以用於的mCRPC患者的第一線治療有協同作用，且無論HRR基因突的變狀態。

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