攝護腺癌又稱為前列腺癌，絕對是男性特有的癌症，其發生率與死亡率有逐年上升的趨勢，一般而言，五十歲以前男性鮮少有人有攝護腺的問題，但六十歲之後，其發生率便急劇升高。

根據衛生福利部國民健康署的統計，近十年來，攝護腺癌發生率從2000年的每十萬人口中有16.57人上升到2009年的34.49人，使得攝護腺癌已成為男性十大癌症第五位。由於攝護腺與睪固酮息息相關，因此對於轉移性攝護腺 (metastatic prostate cancer) 的病患來說，最主要的治療是荷爾蒙療法，但當血清中睪固酮濃度低到去勢標準 (<50 ng/dL) 而攝護腺癌症仍持續發展，此時則定義為去勢抗性的轉移性攝護腺癌 (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)，根據統計，多數轉移性攝護腺癌病人在荷爾蒙治療18-24個月後會進展成轉移性去勢抵抗性攝護腺癌。

去勢抗性的轉移性攝護腺癌 (mCRPC) PARP治療捎來了初露的曙光

當進入轉移性去勢抵抗性攝護腺癌（以下簡稱為mCRPC）的階段，目前第一線的治療不盡理想，臨床的需求未被滿足，亟待出現有更好的治療方案。機制上，PARP抑制劑olaparib和abiraterone acetate併用後則具有協同抗腫瘤作用。第二期臨床研究Study08 安全性研究族群的藥物代謝動力學的研究，未發現兩藥物相互作用和藥物劑量限制毒性，兩藥物推薦可以使用全劑量進入後續研究。

而abiraterone acetate(商品名Zytiga、 澤珂，俗名「阿比特龍」，其藥品作用機轉乃是一種新一代的口服抗荷爾蒙藥物,可以抑制癌細胞合成所需要的生長因子 （雄性素）,達到抑制攝護腺癌細胞生長的目的。該藥物使用的方法:

建議清晨起床後，立即空腹口服4顆澤珂（每顆250毫克，共1,000毫克），服用1小時後，再用早餐。若忘記先吃藥，不慎吃了早餐，請早餐2小時後再吃藥。此外，澤珂治療時，必須與低劑量類固醇並用，因此早餐及晚餐後，要各服用1顆5 mg類固醇（prednisolone）。

mCRPC中大約有20-30%的患者是具備有同源重組修復（HRR）基因的突變，當中有大約12%的mCRPC 患者是具備了病態性生殖系或體細胞的BRCA1或BRCA2基因突變。當同源重組修復（HRR）基因的缺陷，又稱為HRD，如此會干擾正常細胞DNA的修復機制，進而導致正常細胞的死亡。然而這一套機制在癌細胞中則表現出截然不一樣的結果，反而HRR途徑的基因突變，反而會導致細胞生長異常，從而導致癌細胞的大量增值，而且也因為如此，反而不能正確地去修復細胞中的DNA損傷，進而導致基因組的不穩定，更助長癌症的生長。

新穎標靶PARP抑制劑可以透過作用在DNA單鏈斷裂（ssDNA）時候所結合的聚ADP核糖聚合酶PARP (Poly ADP-ribose Polymerase) ，進而導致癌細胞的DNA損傷修復機制被因此阻斷，進而導致複製叉的停滯，爾後隨之引起DNA雙鏈的斷裂，終究導致了癌細胞的死亡。

認識Niraparib

而Niraparib是一種新穎標靶PARP抑制劑，尼拉帕利（商品名是ZEJULA，截永樂，則樂）美國FDA於2017年首次核准niraparib，其適應症和用途如下:

niraparib用於復發性上皮性卵巢癌，輸卵管癌或原發性腹膜癌的成年患者，當患者對鉑類化學療法呈現出完全或部分反應，可以niraparib做為維持治療。

niraparib作為單藥使用，期推薦劑量為每天口服300 mg（三粒100 mg膠囊）。建議患者每天大約在同一時間服用niraparib。每個膠囊應全部吞下。 niraparib可以與或不與帶食物一起服用。就寢前給予niraparib可能是解決該藥物引起噁心的一種潛在方法。如果錯過了niraparib劑量，請指示患者在表定的時間服用下一次劑量。如果患者嘔吐或錯過了了niraparib劑量，則不應再服用其他劑量。患者應在最近的含鉑治療方案後的8週內開始使用niraparib治療。 Niraparib的治療應繼續進行，直到疾病惡化或出現不可接受的毒性。

當不良反應出現時候，niraparib的劑量調整。要適當處理不良反應，並考慮有無需要中斷治療，降低劑量或停藥。

Niraparib使用之警告和注意事項如下:

•骨髓增生異常綜合症/急性髓性白血病（MDS / AML）：

使用niraparib的患者曾經報導有發生MDS / AML的個案，有些病例致命。應該常規監測niraparib使用之患者的血液學毒性，並在確認為MDS / AML的情況下終止治療。

•骨髓抑制副作用：第一個月每週進行一次全血球計數，接下來的11個月每月進行一次全血球計數，此後於臨床重大變化狀況或定期進行檢測。

•心血管影響：在第一年每月監測血壓和心率，此後在使用niraparib治療期間定期監測。如有必要，服用降血壓藥並調整niraparib劑量。

•胚胎-胎兒毒性：niraparib可能導致胎兒傷害。建議具有潛在胎兒生殖風險的女性，並使用有效的避孕方法。

Niraparib使用後之不良反應如下:

最常見的不良反應（指的是發生率≥10％）是血小板減少症，貧血，中性粒細胞減少，白細胞減少症，心pal，噁心，便秘，嘔吐，腹痛/腹脹，粘膜炎/口炎，腹瀉，消化不良，口乾，疲勞/乏力，食慾下降，尿路感染，肝功能GOT / GPT升高，肌痛，背痛，關節痛，頭痛，頭暈，消化不良，失眠，焦慮，鼻咽炎，呼吸困難，咳嗽，皮疹和高血壓。

依照上述，Niraparib可能也會在去勢抗性的轉移性攝護腺癌 (mCRPC)上發揮角色，2022年美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統癌症研討會，醫界都稱之為ASCO-GU，今年會議於2月17至19日在舊金山舉行，今年會議的亮點之一關於Niraparib的臨床試驗MAGNITUDE研究首次發佈中期結果，Niraparib搭配阿比特龍與prednisolone可以用於同源重組修復(HRR基因)改變mCRPC患者的第一線治療，可以較阿比特龍與prednisolone的治療，更能顯著改善影像評估上的無疾病惡化生存期（rPFS）。

MAGNITUDE研究的背景，是大約20%的mCRPC會具備HRR相關基因的改變，且對PARP抑制劑的治療敏感。雄性激素受體（AR）所介導的信號傳導能夠調節攝護腺癌癌的DNA修復，因此PARP標靶治療合併了AR通路的標靶治療可能會有協同抗癌的作用。名為MAGNITUDE的3期臨床試驗，該研究目的在評估Niraparib搭配阿比特龍與prednisolone的治療，是否可以改善具備或是不具備有HRR相關基因的改變的mCRPC患者的治療成績。

名為MAGNITUDE的3期臨床試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的研究。入組需要第一線治療的mCRPC患者，如果既往有接受過針對mCRPC的新型荷爾蒙治療（NHA）藥物，但至少在入組前4個月就停藥，也允許入組。前瞻性篩選HRR相關基因狀態：刪減的HRR相關基因包括ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、HDAC2和PALB2。計畫入組HRR相關基因有突變的患者400例，而HRR相關基因無突變的患者600例，這兩類患者均按照1∶1比例隨機接受每日口服Niraparib 200 mg 搭配阿比特龍與prednisolone的治療，或是對照組:阿比特龍與prednisolone的治療。主要終點是獨立評審中心（BICR）評估的影像評估上的無疾病惡化生存期（rPFS）。次要終點包括至開始進行化療的時間（TTCC）、至症狀惡化的時間（TTSP）和總體生存期。其他終點包括至PSA數值惡化的時間（TTPP）、至二次病情惡化或死亡的時間（PFS2）、客觀緩解率（ORR）、至疼痛狀態惡化的時間和患者報告結果。

2022年美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統癌症研討會的結果如下:

不具備有HRR相關基因的改變的mCRPC患者：共入組233例，針對該組預先設定的早期無效分析表明，Niraparib搭配阿比特龍與prednisolone的治療對該類患者並無獲益且毒性增加，該組宣布停止入組。

具備有HRR相關基因的改變的mCRPC患者部分，本次分析的資料截止日期為2021年10月8日，共有423例具備有HRR相關基因的改變的mCRPC患者入組，分配到Niraparib搭配阿比特龍與prednisolone的治療組有212例，阿比特龍與prednisolone的治療組有211例。中位年齡為69歲，23%既往接受過阿比特龍做為第一線的治療，21%有內臟轉移，53%有BRCA1/2基因的突變。具備有BRCA1/2基因突變的患者，中位追蹤時間為16.7個月，Niraparib搭配阿比特龍與prednisolone的治療組相較只用阿比特龍與prednisolone的對照組，可以顯著改善患者在影像評估上的無疾病惡化生存期：BICR評估的中位影像評估上的無疾病惡化生存期，實驗組與對照組分別為16.6個月和10.9個月，Niraparib的加入可以降低疾病進展或死亡的風險高達47%；中位影像評估上的無疾病惡化生存期的部分，實驗組與對照組分別為19.3個月和12.4個月。

針對所有具備有HRR相關基因的改變的mCRPC患者的預先設定的次族群分析，顯示Niraparib的加入可以在各亞組的中位影像評估上的無疾病惡化生存期延長獲益是一致的。此外，Niraparib的加入還可以顯著延遲了具備有HRR相關基因的改變的mCRPC患者的至開始進行化療的時間（TTCC）、至症狀惡化的時間（TTSP）和總體生存期。其他終點包括至PSA數值惡化的時間（TTPP），並使客觀緩解率（ORR）翻倍。整體存活時間的資料尚不夠成熟，但有Niraparib的加入似乎對整體存活時間的延長有更優的趨勢。

安全性方面，Niraparib的加入之聯合治療的副作用是可控制的，未觀察到新的安全性信號，患者的健康相關生活品質還是能夠保持住。針對具備有HRR相關基因的改變的mCRPC患者，Niraparib的加入組和傳統阿比特龍組分別有67.0%和46.4%的患者發生嚴重等級的治療期間不良事件，Niraparib的加入組和傳統阿比特龍組分別有10.0%和4.7%的患者因副作用停止治療。

這個研究的結論，這研究的結果證實，PARP標靶藥物plus傳統阿比特龍用於不具備有HRR相關基因的改變的mCRPC患者的治療上是無所獲益。而在具備有HRR相關基因的改變的mCRPC患者中，Niraparib的加入可以顯著改善位影像評估上的無疾病惡化生存期的(rPFS)和其他臨床相關成績。

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