目前為止，癌症還是一種很複雜的疾病。

癌細胞往往可以重新規劃它們的部分生理功能，讓他們能夠在更惡劣的環境條件下生存，逃避醫師給予的各類治療方法所對其他們的傷害。但屌軌的是，一些使它們在更惡劣的環境條件下生存之衍生的調適性改變，卻反而讓它們變成被攻擊的罩門。

在過去幾年，醫界已經開發了一種針對特定癌細胞修復機制干擾的全新抗癌治療方法，也就是“合成致死”的概念，細胞單獨發生的基因突變並不會不影響癌細胞存活，但當多種突變同時存在時後，則會導致細胞的死亡。。根據這個概念，發展出了第一類被FDA核准的合成致死類藥物，醫界簡稱PARP抑制劑，亦即是多聚ADP核糖聚合酶（poly (ADP-ribose) polymerase，PARP）的抑制劑，主要針對定癌細胞的DNA修復機制進行干擾。

英國紐卡斯爾大學教授Ruth Plummer博士指出，發現合成致死可能可以應用于癌症治療是出于偶然。最初開發DNA損傷修復抑制劑的目的，本來是想增强化療和放療的DNA損傷之抗癌治療療效，因為破壞細胞修復DNA的能力在當時被認爲可以增强治療效果。當初PARP抑制劑首創的新藥rucaparib於2003年就投入臨床的治療，當初就是與化療合併使用。

然而在2005年，兩項深具開創性的研究發現，抑制PARP可選擇性殺死BRCA1/2基因突變的癌細胞，這也提示了作爲PARP抑制劑單用可以對於特定的病人需要使用PARP抑制劑。目前研究人員也正在探索其他可能的合成致死通路，希望能夠開發新一代的抗癌藥物，且已經有部分藥物進入臨床開發階段。

以干擾DNA損傷修復機制作爲抗癌治療方法的基礎

正常細胞具有多種檢測和修復DNA損傷的機制，這些機制被精細地編排以保護基因組的完整性。癌細胞也是如此。對於不同的DNA損傷反應（DNA damage response，DDR），有其主要DDR修復的途徑，而DDR修復的途徑之間的相互作用，且呈現依賴性的存在，因此當癌細胞中部分的DDR修復的途徑上的組件如果功能出現喪失，將會導致DNA損傷發生，此後癌細胞的生存就必需依賴其他的DDR配套機制。

首先，同源重組（homologous recombination，HR）是主要的DNA損傷反應的修復途徑之一，同源重組主要用於DNA雙鏈斷裂的修復。而具有BRCA1/2突變的腫瘤細胞，由於存在了HR的缺陷，因此只要額外阻斷其他配套的由PARP調控的DDR途徑，也就是鹼基切除修復（base excision repair，BER）的途徑後，如此會因此導致DNA損傷的累積，如果達到一定的關鍵數量，就可以殺死BRCA1/2突變的癌細胞。正因為這項的機制，讓腫瘤治療領域自此發生了變化。而且在臨床試驗證實PARP抑制olaparib成功後，首個PARP抑制劑就在2014年被核准用于存在BRCA突變的晚期卵巢癌的治療。之後，PARP抑制劑又有個種藥物-rucaparib、talazoparib和niraparib，被核准用于治療特定種類的卵巢癌、乳癌和胰臟癌、攝護腺癌。

然而即使目前PARP抑制劑已被核准用于臨床特定種類的癌症，但該類藥物並非對所有BRCA1/2突變患者都有療效，而且即使在給藥後表現出療效，不免還是有抗藥性的產生。所以目前如果希望提高PARP抑制劑的療效與持久性，可能要思考將DDR的抑制劑應用近來。CRISPR（Clustered regularly interspaced short palindromic repeats，癌症基因組測序和規律成簇的間隔短回文重複序列）技術可以幫助我們發現新的合成致死相互作用及精確的藥物標的，加速了PARP之外的DDR抑制劑的迅速發展。

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PARP抑制劑之外 干擾DNA損傷修復機制的治療

l   抑制POLθ

微同源介導的末端連接（microhomology-mediated end joining, MMEJ）的途徑，是其他的DDR配套機制，所以MMEJ是一款新發現的DNA雙鏈斷裂的修復機制。而BRCA基因缺陷的卵巢、乳和子宮細胞，在同時存在有HR缺陷的情况下，可以通過上調通路的關鍵酶，也就是聚合酶theta（POLθ）取活化MMEJ修復機制，進而讓細胞得已存活。而POLθ在DNA損傷部位作用所需的招募過程，便需要PARP，因此POLθ是HR缺陷細胞中PARP抑制要想達到合成致死的另一個新的機制。目前已經確定抗生素novobiocin是一種POLθ抑制劑，臨床前模型在可以在BRCA缺陷的癌細胞表現出治療活性。Novobiocin已被進入臨床試驗的開發，測試使用Novobiocin單藥及與併用PARP抑制劑的效果。更重要的是，在當初現有PARP抑制劑抗藥性的細胞中，儘管BRCA基因功能缺乏，此時HR的途徑已經有部分恢復，但POLθ的表達水平仍然偏高，且DNA修復需要POLθ蛋白，這也暗示抑制POLθ可能會逆轉PARP抑制劑的抗藥性，因此在PARP抑制劑敏感或抗藥的情况下POLθ抑制劑似乎都可以發揮作用。而有研究指出POLθ的mRNA及蛋白表達水平可以作爲預測PARP抑制劑出現抗藥性癌細胞對novobiocin反應的生物標記物。