藥物作用機制

Alpelisib(PIQRAY)是磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）的抑制劑，具有主要針對PI3Kα的抑制活性。編碼PI3K（PIK3CA）催化α-亞基的基因中的功能獲得性突變導致PI3Kα和Akt信號的激活，細胞轉化和體外和體內腫瘤的產生。

體內模型研究顯示，在乳癌細胞系中，alpelisib抑制PI3K下游靶標的磷酸化，包括Akt，並在攜帶PIK3CA突變的細胞系中顯示出活性。在體內，alpelisib抑制PI3K / Akt信號傳導途徑並減少異種移植模型中的腫瘤生長，包括乳癌模型。

已顯示通過alpelisib治療的PI3K抑制誘導乳癌細胞中雌激素受體（ER）轉錄的增加。與來自ER陽性，PIK3CA突變乳癌細胞系的異種移植模型中的單獨治療相比，alpelisib和fulvestrant的聯合使用顯示出增加的抗腫瘤活性

適應症和用法

Alpelisib聯合荷爾蒙治療藥物fulvestrant用於治療停經後婦女和男性，具有荷爾蒙受體（HR）陽性，人表皮生長因子受體2（HER2）陰性，PIK3CA突變，晚期或轉移性乳癌，PIK3CA突變乃是由美國FDA核准之檢測，在晚期或轉移性乳癌使用荷爾蒙治療方案之後或之後進行該基因測試。

Alpelisib劑量和用法

1. 患者選擇

根據腫瘤組織或血漿樣本中一個或多個PIK3CA突變的存在，選擇患者用於治療荷爾蒙受體（HR）陽性，人表皮生長因子受體2（HER2）陰性晚期或轉移性乳癌的Alpelisib。但是如果在血漿樣本中未檢測到突變，則應該進一步測試腫瘤組織。有關美國FDA核准之檢測的乳癌PIK3CA突變檢測試驗的信息，請訪問：http：//www.fda.gov/CompanionDiagnostics。

1. 劑量和用藥

推薦Alpelisib劑量是每日300毫克（一次服用兩片150毫克），，與食物一起口服。繼續治療直至疾病惡化或出現不可接受的毒性[見劑量和給藥方法。

患者應在每天大致相同的時間服用Alpelisib劑量。

吞下整個Alpelisib片劑（吞嚥前不應咀嚼，壓碎或分開片劑）。如果碎片破裂，破裂或不完整，則不應攝入任何藥片。

如果錯過Alpelisib劑量，可以在通常服用後9小時內食用。超過9小時後，跳過當天的劑量。第二天，在既定時間服用Alpelisib。

如果患者在服用該劑量後嘔吐，建議患者不要在當天服用額外的劑量，並在通常的第二天恢復劑量計劃。

當使用Alpelisib時，fulvestrant推薦劑量是在第1天，第15天和第29天施用500mg，之後每月一次。有關fulvestrant，請參閱完整處方信息。

1. 不良反應的劑量修改

下表列出了不良反應（ARs）的推薦劑量修改。

針對不良反應的Alpelisib劑量減少指南:

..

劑量形式和強度

片劑：50mg，150mg和200mg alpelisib

50毫克：淡粉色，無刻痕，圓形和彎曲，帶有斜邊薄膜包衣片，一面印有“L7”字樣，另一面印有“NVR”字樣。

150毫克：淡紅色，未刻痕，橢圓形和彎曲的斜邊薄膜包衣片，一面印有“UL7”字樣，另一面印有“NVR”字樣。

200毫克：淺紅色，未刻痕，橢圓形和彎曲的斜邊薄膜包衣片，一面印有“YL7”，另一面印有“NVR”。

禁忌症

Alpelisib禁用於對其或其任何組分有嚴重超敏反應的患者[見警告和注意事項]。

警告和注意事項

1.嚴重的超過敏反應

用Alpelisib治療的患者報告了嚴重的超過敏反應，包括過敏反應和過敏性休克。 嚴重的超過敏反應表現為症狀，包括但不限於呼吸困難，潮紅，皮疹，發熱或心動過速。

3級和4級超敏反應的發生率為0.7％。

告知患者嚴重超過敏反應的體徵和症狀。 永久性地停止Alpelisib治療。

2.嚴重的皮膚反應

用Alpelisib治療的患者曾經報告會有嚴重的皮膚反應，包括Stevens-Johnson綜合徵（SJS）和紅斑多形性（EM）

SJS和EM分別佔0.4％和1.1％的患者。對於有SJS，EM或有毒表皮壞死鬆解症（TEN）病史的患者，不要使用Alpelisib治療。

如果出現嚴重皮膚反應的體徵或症狀，請中斷Alpelisib直至確定反應的病因。建議諮詢皮膚科醫生。

如果確認SJS，TEN或EM，則永久停止Alpelisib。對於在PIQRAY治療期間經歷過以前嚴重皮膚反應的患者，不要重新使用Alpelisib。

如果未確認SJS，TEN或EM，Alpelisib可能需要調整劑量，局部皮質類固醇或口服抗組胺藥治療，如上表所述[見皮膚疹的劑量調整和處置]。

告知患者嚴重皮膚反應的體徵和症狀（例如發熱，流感樣症狀，粘膜病變或進行性皮疹）。

3.高血糖症

在用Alpelisib治療的患者中已經報導了嚴重的高血糖，包括酮酸中毒。

據報導，65％的Alpelisib患者出現高血糖。據報導，33％和3.9％的患者分別為3級（FPG> 250-500 mg / dL）和4級（FPG> 500 mg / dL）高血糖。

用Alpelisib治療的患者中有0.7％（n = 2）報告了酮症酸中毒。

在經歷≥2級（FPG 160-250 mg / dL）高血糖的患者中，首次發生高血糖的中位時間為15天（範圍：5至517天）。

在187名高血糖患者中，87％（163/187）使用抗糖尿病藥物治療，76％（142/187）報告使用二甲雙胍作為單一藥物或與其他抗糖尿病藥物聯合使用[即胰島素，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑製劑和磺酰脲類]。在≥2級高血糖患者中，至少1級改善（n = 153），從第一次事件改善的中位時間為8天（範圍：2至65天）。

在所有FPG升高且停用Alpelisib後繼續進行fulvestrant治療的患者（n = 54），96％（n = 52）患者的FPG水平恢復到基線水平。

在開始用Alpelisib治療之前，測試FPG，HbA1c並優化血糖。在開始用Alpelisib治療後，在前2週每周至少監測一次血糖和/或FPG，然後至少每4週監測一次，並且如臨床指示的那樣。每3個月監測一次HbA1c，並按臨床指示。

如果患者在開始使用Alpelisib治療後出現高血糖，請按臨床指示監測血糖和/或FPG，並至少每週兩次，直至血糖或FPG降至正常水平。在使用抗糖尿病藥物治療期間，繼續監測血糖或FPG每周至少一次，持續8週，然後每2週一次，並按臨床指示。考慮諮詢具有高血糖治療專業知識的醫療保健從業人員，並為患者改變生活方式提供建議。

由於這些患者被排除在SOLAR-1試驗之外，因此尚未確定Alpelisib在1型和未控制的2型糖尿病患者中的安全性。包括具有2型糖尿病病史的患者。有糖尿病病史的患者可能需要加強糖尿病治療。密切監視糖尿病患者。

根據高血糖的嚴重程度，Alpelisib可能需要中斷，減少或停藥，如表所述[見高血糖的劑量調整和處置]。

告知患者高血糖的體徵和症狀（例如，過度口渴，比平常更頻繁地排尿或尿量更高，或者體重增加的食慾增加）。

4. 肺炎

在用Alpelisib治療的患者中已經報導了嚴重的肺炎，包括急性間質性肺炎和間質性肺病。

用Alpelisib治療的患者中有1.8％報告有肺炎。

對於呼吸道症狀出現新的或惡化或懷疑患有肺炎的患者，立即中斷Alpelisib治療，並評估患者是否患有肺炎。

考慮對非特異性呼吸道症狀和症狀的患者進行非感染性肺炎的診斷，如缺氧，咳嗽，呼吸困難或放射學檢查中的間質浸潤，以及感染性，腫瘤性和通過適當的調查排除了其他原因。

在確診的肺炎患者中永久停用Alpelisib。

建議患者立即報告新的或惡化的呼吸道症狀。

5.腹瀉

用Alpelisib治療的患者出現嚴重腹瀉，包括脫水和急性腎損傷。

大多數患者（58％）在使用Alpelisib治療期間出現腹瀉。 3％（n = 19）的患者發生3級腹瀉。 在2級或3級腹瀉患者（n = 71）中，發病的中位時間為46天（範圍：1至442天）。

6％的患者需要減少Alpelisib的劑量，並且2.8％的患者因腹瀉而永久停用Alpelisib。 在經歷腹瀉的164名患者中，需要使用抗腹瀉藥物（例如loperamide）治療63％（104/164）這些患者的症狀。

根據腹瀉的嚴重程度，Alpelisib可能需要中斷，減少或停藥，如表所述[見腹瀉的劑量調整和處置]。

建議患者開始止瀉治療，增加口服液體，並在腹瀉時候服用Alpelisib，應該通知其醫護人員。

6.胚胎 - 胎兒毒性

根據動物的發現及其作用機制，Alpelisib在給孕婦服用時會造成胎兒傷害。在動物繁殖研究中，在器官發生過程中對懷孕鼠和兔子口服alpelisib會導致不良發育結果，包括胚胎 - 胎兒死亡率（植入後丟失），胎兒體重減少，以及基於曲線下面積的母體暴露胎兒畸形發生率增加（ AUC）是推薦劑量為300毫克/天時人體暴露的≥0.8倍。建議孕婦和女性對胎兒有潛在風險的生殖潛力。

建議具有生殖潛力的女性在使用Alpelisib治療期間使用有效避孕藥，並在最後一次服藥後使用1週。建議具有生殖潛力的女性伴侶的男性患者在使用Alpelisib治療期間使用安全套和有效避孕，並在最後一次治療後使用1週內持續避孕。

有關妊娠和避孕信息，請參閱fulvestrant的完整處方信息。

副作用

在本文前面的其他部分中更詳細地討論了以下副作用：

•嚴重超過敏反應[見警告和注意事項]

•嚴重皮膚反應[見警告和注意事項]

•高血糖[見警告和注意事項]

•肺炎[見警告和注意事項]

•腹瀉[見警告和注意事項]

Alpelisib對其他藥物的影響

CYP2C9反應物

Alpelisib與CYP2C9反應物（例如抗凝血藥物warfarin）共同給藥，會降低這些藥物的血漿濃度。 當Alpelisib與CYP2C9反應物組合使用時密切監測，其中CYP2C9反應物血漿濃度的降低，可能降低這些藥物的活性。

alpelisib用於特定人群

1. 懷孕

風險摘要

alpelisib與fulvestrant聯合使用。有關妊娠信息，請參閱fulvestrant的完整處方信息。

根據動物數據和作用機制，alpelisib在給孕婦服用時會造成胎兒傷害。孕婦沒有可用數據來告知藥物相關風險。在動物繁殖研究中，在器官發生過程中對懷孕鼠和兔子口服阿利培尼引起不良發育後果，包括胚胎 - 胎兒死亡率（植入後丟失），胎兒體重減輕，以及母體接觸中胎兒畸形發生率增加≥0.8倍於人類暴露基於AUC，推薦劑量為300毫克/天）。孕婦和女性患者使用時，建議告知其對胎兒有潛在風險的生殖潛力。

目標人群的主要出生缺陷和流產的估計背景風險尚不清楚。然而，主要出生缺陷的估計背景風險為2％至4％，並且流產是美國一般人群中臨床認可的妊娠的15％至20％。

1. 哺乳期

alpelisib與fulvestrant聯合使用。有關哺乳期信息，請參閱fulvestrant的完整處方信息。

沒有關於人乳中存在的alpelisib其對產奶量或母乳喂養兒童的影響的數據。由於母乳喂養兒童可能出現嚴重的不良反應，建議哺乳期婦女在使用alpelisib治療期間以及最後一次服藥後1週內不進行母乳喂養。

3.生殖潛力的雌性和雄性

alpelisib與fulvestrant聯合使用。有關避孕和不孕症的信息，請參閱fulvestrant的完整處方信息。

在開始alpelisib之前，妊娠試驗驗證具有生殖潛力的女性的懷孕狀態。

避孕

女性

給孕婦服用alpelisib會導致胎兒受傷[見特殊人群中的使用情況。建議具有生殖潛力的女性在使用alpelisib治療期間使用有效避孕藥，並在最後一次服藥後使用1週。

男性

建議具有生殖潛力的女性伴侶的男性患者在使用alpelisib治療期間使用安全套和有效避孕，並在最後一次治療後使用1週。

根據動物研究的結果，alpelisib可能會損害具有生殖潛力的雄性和雌性的生育能力。

4.兒科患者用藥

在兒科患者中alpelisib的安全性和有效性尚未確定。

5. 老年人使用

在SOLAR-1試驗中接受PIQRAY的284名患者中，117名患者≥65歲，34名患者≥75歲。 在接受alpelisib與fulvestrant治療的患者中，65歲以下患者（44％）與<65歲（32％）患者相比，3-4級高血糖發生率更高。

在年齡≥65歲的患者中，與年輕患者相比，alpelisib與fulvestrant的有效性沒有總體差異。 ≥75歲的患者數量不足以評估安全性或有效性是否存在差異。

6 .腎功能損害患者

嚴重腎功能損害（CLcr <30 mL / min）對alpelisib藥代動力學的影響尚不清楚。建議對輕度至中度腎功能不全患者（CLcr 30至<90 mL / min）進行劑量調整。

如何提供alpelisib及該藥物的存儲和處理

PIQRAY（alpelisib）50 mg，150 mg和200 mg薄膜包衣片[見劑型和強度]。

每日300毫克劑量：每個紙箱包含2個錫箔包裝。 每個錫箔包裝含有14天供應的28片（28片，每片150mg alpelisib）。

250毫克每日劑量：每個紙箱包含2個錫箔包裝。 每個錫箔包裝含有14天供應的28片（14片，每片200mg alpelisib和14片，每片50mg alpelisib）。

每日200毫克劑量：每個紙箱包含1個錫箔包裝。 每個錫箔包裝包含28天供應的28片（28片，每片200mg alpelisib）。

alpelisib該藥物儲存溫度為20°C至25°C（68°F至77°F），允許偏差在15°C至30°C（59°F至86°F）之間。

患者需之的alpelisib該藥物信息

建議患者閱讀FDA批准的患者信息。

嚴重的超過敏反應

告知患者過敏症的體徵和症狀。建議患者立即聯繫他們的醫療保健提供者，以了解超敏反應的症狀和體徵[見警告和注意事項]。

嚴重的皮膚反應

告知患者嚴重皮膚反應的體徵和症狀。建議患者立即聯繫其醫務人員，了解嚴重皮膚反應的體徵和症狀[見警告和注意事項]。

高血糖

告知患者發生高血糖的可能性以及在治療期間定期監測血糖的需要。建議患者立即聯繫其醫務人員，了解高血糖的體徵和症狀[見警告和注意事項]。

肺炎

告知患者發生肺炎的可能性，如果他們出現呼吸問題，應立即聯繫他們的醫務人員[見警告和注意事項]。

腹瀉

告知患者PIQRAY可能導致腹瀉，在某些情況下可能會導致腹瀉。告知患者開始止瀉治療，增加口服液，並在服用alpelisib時通知其醫務人員是否出現腹瀉[見警告和注意事項]。

胚胎 - 胎兒毒性

•告知孕婦和女性對胎兒有潛在風險的生殖潛力。建議女性通知其醫療保健提供者已知或疑似懷孕[見警告和注意事項以及特定人群中的使用]。

•建議具有生殖潛力的女性在alpelisib治療期間使用有效避孕藥，並在最後一次給藥後使用1週[見特殊人群中使用]。

•建議具有生殖潛力的女性伴侶的男性患者在使用alpelisib治療期間使用安全套和有效避孕，並在最後一次治療後使用1週[見特殊人群中使用]。

•有關懷孕和避孕的信息，請參閱fulvestrant的完整處方信息。

哺乳期

建議女性在alpelisib 治療期間和最後一次給藥後1週不要進行母乳喂養[見特殊人群中使用]。有關哺乳期信息，請參閱與fulvestrant的完整處方信息。

不孕不育

為具有生殖潛力的男性和女性提供建議，即alpelisib可能會影響生育[參見特定人群中的使用]。有關不孕症的信息，請參閱fulvestran的完整處方信息。

藥物相互作用

建議患者避免使用alpelisib治療的患者使用強CYP3A4誘導劑。建議患者避免在接受alpelisib治療的患者中使用BCRP抑制劑。如果無法使用替代藥物，請密切監測不良反應的增加情況。建議患者在alpelisib與CYP2C9反應物共同給藥時可能需要密切監測，其中CYP2C9反應物血漿濃度的降低可能會降低這些藥物的活性[見藥物相互作用]。

加藥

•指導患者每天大約在同一時間服用alpelisib併吞服片劑（吞服前不應咀嚼，壓碎或分開片劑）[見劑量和用法]。

•建議患者服用alpelisi時候併用食物[見藥物相互作用]。

•指導患者如果錯過一劑alpelisib，可在通常服用後9小時內服用。超過9小時後，跳過當天的劑量。第二天，平時預定時間在行服用alpelisib。指導患者不要服用2劑以彌補錯過的劑量。

•指導患者如果在服用alpelisib劑量後嘔吐，則不應在當天服用額外劑量，並在第二天平時恢復通常的服藥時間表[見劑量和用法]。

陳駿逸醫師目前服務於台灣，擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會http://www.cancerinfotw.org ，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

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