血液腫瘤科 陳駿逸醫師

Epothilone B之半合成物Ixabepilone(Ixempra/易莎平)，其藥理作用是它可以與tubulin結合。紫杉醇類化療(Taxane)或Ixabepilone可以結合到β-tubulin使微小管產生穩定的構造，癌細胞因此不能進行有絲分裂而死亡。但β-tubulin一旦發生突變，Taxane便不能與之作用，隨即而失去抗癌效果。Ixabepilone與紫杉醇構造不同，它與tubulin結合的位置也和紫杉醇不同。因此即使tubulin的結合處發生突變，Ixabepilone仍能有效的作用於癌細胞。此種穩定微小管的作用，最後使得癌細胞留存於紡錘體期不能繼續分裂而死亡。

Ixabepilone的另一個特性就是其可以躱開造成紫杉醇的抗藥機轉。包括諸如Adriamycin、紫杉醇、Vincristine一類的藥均是多種藥物抗藥蛋白質的受質，它們會被p-醣化蛋白質所形成的幫浦推出癌細胞因而不能繼續作用。但Ixabepilone因為不是此一多種藥物抗藥蛋白質的受質，可以克服紫杉醇的抗藥性。

Ixabepilone這項藥品於台灣健保給付之規定，如下:

1.限Ixabepilone合併capecitabine用於局部晚期或轉移性乳癌患者，需符合以下條件之一：

(1)對taxane有抗藥性且無法接受anthracycline(蒽環類化療)治療者。

(2)對taxane及anthracycline治療無效者。

2.每3個療程需進行療效評估，病歷應留存評估紀錄，無疾病惡化方可繼續使用。

3.Ixabepilone與eribulin用於治療上述之轉移性乳癌患者時，僅得擇一使用，且不得互換(ixabepilone限用於未曾使用過eribulin之病患)

一項隨機性的二期臨床試驗(NCT03093155)，結果，證實每週一次Ixabepilone±每兩週一次bevacizumab，可以用治療鉑類化療抗藥性或難治性卵巢/輸卵管/原發性腹膜癌的治療，並且於發表2024年的BJC Reports更新其生存率和亞組的分析之結果。

Ixabepilone可以在紫杉醇、蒽環類化療抗藥性疾病中保留活性。先前曾經有研究報告過，對於接受過大量治療、即重度治療的卵巢癌，bevacizumab搭配 Ixabepilone的治療會比起單一Ixabepilone治療，具有更好的腫瘤緩解率、無惡化存活期和總體存活期。

在一項多中心前瞻性隨機的二期臨床試驗中，使用每週一次Ixabepilone±每兩週一次bevacizumab，用於治療屬於鉑類化療抗藥性或難治性的卵巢/輸卵管/原發性腹膜癌、且既往接受過紫杉醇治療的患者，根據既往是否使用過bevacizumab進行分層，隨機接受Ixabepilone 20 mg/m2 第1、8、15 天±bevacizumab 10 mg/kg 第1 、15 天治療，每28 天為一個療程。

共有37 名患者隨機分配至只用Ixabepilone組，39 名患者隨機分配至bevacizumab搭配 Ixabepilone的治療組。在最終資料截止時（2023 年 5 月 27 日），bevacizumab搭配 Ixabepilone的治療組的腫瘤緩解率比較高（分別是38.4%與 8.1%，p = 0.003）。大多數參與者都需要將Ixabepilone減少劑量使用，但此舉並不會減少Ixabepilone搭配 bevacizumab增加無惡化存活期和總體存活期上的益處。此研究中有大多數患者對紫杉醇是有抗藥性。Ixabepilone搭配 bevacizumab的治療，相較於單用Ixabepilone的治療，可以使無惡化存活期從2.2 個月，大幅度且顯著地增加至5.5 個月；可以使整體存活期從6.0 個月，大幅度且顯著地增加至10.3 個月。

結果證實:Ixabepilone搭配 bevacizumab的治療對於先前已經接受過度治療、鉑類化療抗藥性或難治性卵巢/輸卵管/原發性腹膜癌卵巢癌的患者，仍然具有相當的抗癌活性，且與單用Ixabepilone的治療相比，儘管先前對紫杉醇有反應且Ixabepilone的治療劑量需要減少，會有更好的腫瘤緩解率、無惡化存活期和總體存活期。

美國國家綜合癌症網絡 (NCCN) 隨後認證這項Ixabepilone搭配 bevacizumab方案，為鉑類化療抗藥性或難治性卵巢/輸卵管/原發性腹膜癌卵巢癌的患者之屬於實證 2B 類的治療選擇。

且自最初的研究報告以來，Ixabepilone搭配 bevacizumab方案沒有出現新的安全信號。在所有參與者中，有30 名患者可以耐受了最初規定的劑量，25 名患者接受了至少一個療程後其治療劑量減少至16 mg/m2的，21 名患者接受了至少一個療程後其治療劑量減少至12 mg /平方米。

儘管Ixabepilone搭配 bevacizumab方案所使用之劑量有所減少，還是讓聯合治療組，仍具有較好的疾病控制率，疾病惡化風險在減少51%（全劑量­）、75% [一個療程後其治療劑量減少者]、83% (兩個療程後其治療劑量減少）。

在實驗與對照之兩組中，大多數患者都對紫杉醇具有抗藥性。Ixabepilone搭配 bevacizumab方案，也因為添加了bevacizumab，帶來更好的疾病控制率之益處。儘管在任何一個先前曾經使用紫杉醇類藥物的亞組中，添加了bevacizumab會改善腫瘤緩解率的部分，則是均未達到統計學意義，但是對先前紫杉醇類藥物之反應的定義，進行層次性的Cochran-Mantel-Haenszel 分析，Ixabepilone搭配 bevacizumab方案確實有其優勢。

在所有23 名既往每週接受過紫杉醇治療，其癌症復發時使用AURELIA 方案的患者，Ixabepilone搭配 bevacizumab方案，也因為添加了bevacizumab，帶來更好的疾病控制率之益處。疾病控制時間由1.8個月，增加至6.0個月。

針對鉑類化療抗藥性或難治性卵巢/輸卵管/原發性腹膜癌卵巢癌的患者，無論先前是否有使用過bevacizumab的治療，都不會影響其再次使用bevacizumab與Ixabepilone搭配的治療進行，這兩種藥物之間應該有明顯的協同抗癌作用。儘管患者之前已經接受過每週一次太平洋紫杉醇治療的方案，且Ixabepilone的治療劑量因為副作用需要降低的情況下，Ixabepilone搭配 bevacizumab的方案 仍然具有令人鼓舞的抗物活性，為臨床醫師在實務上，NCCN認證這項Ixabepilone搭配 bevacizumab方案，為鉑類化療抗藥性或難治性卵巢/輸卵管/原發性腹膜癌卵巢癌的患者之屬於實證 2B 類的治療選擇。。

Ixabepilone搭配 bevacizumab之合併治療組的腫瘤緩解率，更從8.1%（Ixabepilone單獨治療）提升到38.4%。癌症獲得持久控制，中位疾病控制時間為 5.5 個月，整體存活時間為 10 個月。毫不奇怪，在先前已經接受過重度治療的卵巢/輸卵管/原發性腹膜癌卵巢癌的患者中，化療減少劑量是很常見的，但輔助分析表明，並沒有因此而降低抗癌反應，且因此能夠允許患者繼續治療，且支持考慮 16 mg/m2 為Ixabepilone的起始劑量。

有研究指出，在主要治療期間曾經接受過每週一次的太平洋紫杉醇治療方案者，再次接受每週接受太平洋紫杉醇治療者，其影像學的反應率為34.6%。

因此，部分患者雖然過去已經接受過每週太平洋紫杉醇治療方案，但現在病情惡化，改使用另一種微管穩定劑（如Ixabepilone）的治療，並非不合理。Ixabepilone可以透過多種方式克服太平洋紫杉醇抗藥性。

總之，週一次Ixabepilone±每兩週一次bevacizumab，可以用治療鉑類化療抗藥性或難治性卵巢/輸卵管/原發性腹膜癌的治療，可實現高的治療反應率和更好的疾病控制率與總體存活率。治療反應率似乎要高於單獨化療以及非紫杉醇化療搭配 bevacizumab在鉑類化療抗藥性或難治性卵巢/輸卵管/原發性腹膜癌的治療反應率，且無論先前是否有接受過bevacizumab治療，或是接受一次的太平洋紫杉醇治療方案，都不會妨礙使用Ixabepilone搭配 bevacizumab之合併治療的進行。

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