晚期非小細胞肺癌的第一線治療目前有很大的進展，主要歸功於免疫療法和標靶治療的出現，徹底改變了原本低迷的肺癌治療成績，提供了顯著的存活增加。

然而，大多數晚期非小細胞肺癌患者免疫療法和標靶治療後，都可能會產生抗藥性，因此有必要找尋更多的肺癌治療方法。

而抗體-化療複合體藥物 (ADC)是一類新興崛起的癌症創新型之治療藥物，將單株抗體的標靶藥物之特異性打靶標的能力，與化療的細胞毒殺作用相結合，加以付合成ADC之創新型之治療藥物。過去ADC由於載荷之化療效力不足且有效的藥物穿膜與滲透性較差，再加上藥物代動力學特性並不一致，早期ADC毒性甚大，療效也差。

然而隨著ADC技術的進步，將人源化單株抗體、可以裂解/血漿高穩定的連接子技術，以及在微小範圍內具有細胞毒殺性作用的有效載荷化療結合技術，與”旁觀者效應”之旁殺機制，使ADC作為一種新興崛起的癌症創新型之治療藥物。

Enhertu就是其中一個耀眼的新星，而第一三共製藥所研發的抗體化療複合藥物(ADC)-Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki ，DS-8201，中文商品名為優赫得）。

優赫得是由抗HER2單株抗體-賀癌平(trastuzumab)與第一型拓撲異構酶的抑制劑deruxtecan(本身是化療藥物)，透過四胜肽的可裂解連接子將兩者相互結合，形成ADC，優赫得的抗體化療藥物比例(DAR)為8。

值得強調，優赫得的特點是具有高細胞膜的滲透性，和高比例之DAR以及可裂解的連接子，讓優赫得有更大的旁觀者效應，從而具有更強的抗腫瘤活性，所以儘管癌細胞上HER2抗原密度較低，也能發揮不錯的ADC抗癌效果。

於2022年8月11日，美國FDA加速核准Enhertu的新適應症，可以使用於先前接已經受過系統治療的無法切除或轉移性的HER2基因有突變之成人非小細胞肺癌患者。這是美國FDA批准的第一個用於HER2突變陽性非小細胞肺癌的藥物。

自此開展了新的紀元，讓Enhertu從乳癌最佳新藥，正式獲得官方認證得以首度跨足HER2基因突變肺癌患者的治療，正式成為時下人人稱羨的斜槓青年，像足了美國職棒的大谷翔平，二刀流傳奇讓運動迷如癡如醉。

讓Enhertu之所以晉身為二刀流，主要是根據一項重要的多中心、隨機、雙盲、劑量優化的臨床試驗，名為DESTINY-Lung02的研究結果。對於過去已然接受過全身性治療後，疾病仍然惡化的不可切除或轉移性，且通過腫瘤標本檢測確認存在有HER2基因突變的非小細胞肺癌患者， 可以使用Enhert u的治療(療程為每3周接受1次靜脈注射 Enhertu ，劑量為5.4 mg/公斤)，直到出現不可耐受的副作用或是病況惡化。

而HER3是HER2異源二聚體化的重要分子，且是HER2異源二聚體化下游PI3K/AKT訊號傳遞路徑活化的重要分子。HER3在多種癌症中表達，非小細胞肺癌患者則有83%會有HER3過度表達。且HER3是EGFR標靶藥物出現抗藥有其價值， HER3的ADC藥物在非小細胞肺癌患者有其潛力。其中以Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd），該藥物是由抗HER3單株抗體Patritumab(常用於乳癌的標靶藥物之一，透過可以裂解的四胜肽連接子與第一型拓撲異構酶的抑制劑deruxtecan(本身是化療藥物)連接組成，DAR為8。在一項第一期臨床試驗研究中，在非小細胞肺癌過去已經接受過EGFR標靶治療的EGFR突變患者中評估該藥物。57例患者接受靜脈注射Patritumab Deruxtecan。中位追蹤了10.2個月後，治療有效率(ORR)為39%，治療控制率(DCR)為72%，中位治療有效時間(DOR)和中位疾病控制時間(PFS)分別為6.9個月和8.2個月。該研究證實Patritumab Deruxtecan對EGFR 標靶有抗藥性的患者（抗藥機制有:EGFR C797S、MET或HER2基因擴增和BRAF融合）具有抗腫瘤的活性。64%的患者發生嚴重等級治療相關副作用，4例患者發生治療相關間質性肺炎，副作用均在停藥後消退。未有發生與死亡相關的治療相關副作用。

TROP-2的ADC藥物在非小細胞肺癌患者也有其潛力嗎?

滋養層細胞表面抗原(TROP-2)是一種糖蛋白的跨膜鈣訊號轉導因子，在包括肺癌在內的多種上皮性癌症中有表達。有100%的肺腺癌和92%的肺鱗狀細胞癌會有TROP-2的表達。目前正在臨床試驗中探索多種以TROP-2為靶點的ADC。其中以Sacituzumab Govitecan於非小細胞肺癌成績最為亮眼。

Sacituzumab govitecan(SG)是由人類化的抗TROP-2單株抗體Sacituzumab，透過可以水解的可裂解連接子，去與第一型拓撲異構酶的抑制劑SN-38連接組成，其DAR為7.6。第一期臨床試驗的IMMU-132–01籃子試驗。於非小細胞肺癌中，ORR 為16.7%，PFS為4.4個月，DOR為6.0個月，OS為7.3個月。而第3期臨床試驗之EVOKE-01，正探討在抗PDL-1/PD-1免疫治療和鉑類化療藥物失敗後的、晚期 EGFR/ALK 野生型非小細胞肺癌患者中，評估Sacituzumab govitecan與歐洲紫杉醇的療效（表3）。

另一個TROP-2的ADC藥物在非小細胞肺癌患者有其潛力的是

Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd)，該藥物是由人類化的抗TROP-2單株抗體Datopotamab透過可以水解的的四肽連接子，與第一型拓撲異構酶的抑制劑Deruxtecan連接組成，而DAR為4。正在進行的TROPION-PanTumor01是Datopotamab Deruxtecan的首次人體臨床試驗。在劑量遞增階段接受治療的138例患者的初步結果顯示出Datopotamab Deruxtecan有可耐受的安全性，45%的患者發生嚴重等級治療相關副作用，在85例緩解可評價患者中，ORR為27%；且治療緩解率與TROP-2表達無關。在該研究的在180例難治性晚期非小細胞肺癌患者接受Dato-DXd 4、6或8 mg/kg每3週一次治療。ORR為24%，且各劑量組療效相似。3個劑量組的PFS分別為4.3、8.2和5.4個月。

CEACAM5的ADC藥物在非小細胞肺癌患者也有其潛力嗎?

癌胚抗原相關細胞粘附分子(簡稱CEACAMs)，是一類細胞表面糖蛋白家族。CEACAM5在多種類型癌症中有表達，包括肺癌。而CEACAM5的ADC藥物-

Tusamitamab Ravtansine(TUSA)，它A是抗CEACAM5的首創人類化的單株抗體，透過可裂解的SPDB連接子去與化療藥物DM4連接，其DAR為3.8。

一項研究收錄了64例CEACAM5高度表達（CEACAM5高度表達之IHC定義≥2+，≥50%細胞）的晚期非鱗狀的非小細胞肺癌患者，和 28例中度表達的非鱗狀非小細胞肺癌患者（CEACAM5中度表達之IHC定義≥2+，1~49%細胞）。CEACAM5高度表達之患者其治療的ORR在數值上更高，為20.3%，而CEACAM5中度表達之患者其治療的ORR只有7.1%，CEACAM5高度表達之患者其治療的DOR為5.6個月。

在非小細胞肺癌患者中，觀察到間質-上皮轉化(MET)基因的多種改變，包括萬顯子14跳動突變(METex14)、基因擴增和蛋白過表達。而針對MET研發的ADC-Telistuzumab Vedotin(Teliso-V)，該藥物是一種由cMET單株抗體ABT-700透過可以裂解的vc連接子與化療藥物MMAE連結而成的ADC藥物，而DAR為3.1。Teliso-V的首次人體臨床試驗，研究Telistuzumab Vedotin在c-MET過度表達(IHC H-score≥150)的非小細胞肺癌患者中藥物之耐受性良好，推薦的2期劑量確定為每2 周注射1.9 mg/kg q2w和每3 周注射2.7 mg/kg。後來藥物劑量擴展且繼續入組c-MET+（H-Score≥150）或包含MET擴增/外顯子14跳躍突變的患者。於非鱗狀的非小細胞肺癌患者其ORR為35.1%，DOR為6.9個月。在c-MET高度表達的非鱗狀的非小細胞肺癌患者患者（定義為IHC 3+，≥50%細胞）中，期ORR為53.8%。基於這些結果，Teliso-V於2022年美國FDA核准用於c-MET高度表達的晚期EGFR野生型的非小細胞肺癌患者的突破性治療。

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