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DNA損傷修復(DNA Damage Repair)基因 免疫治療優質的預測生物標記?

2018年2月臨床腫瘤醫學雜誌(Journal of Clinical Oncology) 的研究指出,對於伴有DNA損傷修復(DNA Damage Repair, DDR)基因的突變晚期尿路上皮癌而言,免疫藥物-免疫檢查點抑制劑治療的有效率可以高達80%, DDR基因對於晚期尿路上皮癌的無疾病惡化存活時間(PFS),甚至整體存活時間(OS)都有預測作用。。

免疫檢查點抑制劑目前正夯,但是所費不貲,且一般未經挑選的病患使用下來,療效不甚理想,所以積極尋找優質的預測生物標記以確定真正的獲益人群,是一件刻不容緩的議題。

近期PD-1/ PD-L1免疫檢查點抑制劑於轉移性尿路上皮癌的治療上屢創佳績,儘管有效患者或可以獲得持久的療效,但整體有效率相對較偏低,大約15%~24%,所以亟需積極尋找優質的預測生物標記以確定真正的獲益人群。

目前的研究發現, PD-L1表達對於免疫治療於轉移性尿路上皮癌的治療上的預測價值有限,而癌細胞的相關(包括分子亞型、突變整體負荷TMB)和病人本身相關的(包括腫瘤浸潤淋巴細胞、T細胞受體)等預測生物標記仍在積極的探索其價值,例如Atezolizumab治療轉移性尿路上皮癌的療效與突變整體負荷TMB呈現正相關性,但相關性仍不令人滿意。

尿路上皮癌常常伴有複雜的基因改變,經常有DNA損傷修復(DNA Damage Repair, DDR)基因的缺陷。DDR基因突變是會導致腫瘤突變負荷量增加、腫瘤浸潤淋巴細胞增加、對含鉑方案化療的療效提高,患者存活時間延長。

發表於2018年2月臨床腫瘤醫學雜誌(Journal of Clinical Oncology) 的研究,收集接受前瞻性研究atezolizumab 或nivolumab治療轉移性尿路上皮癌的患者的個體資料、治療療效和長期追蹤之臨床資料。同時分析34個DDR相關基因的有害突變,如缺失、無義突變、移碼突變、剪接等與腫瘤客觀有效率(ORR)、與無疾病惡化存活時間(PFS)及整體存活時間(OS)間的關係。

結果發現有DDR基因突變患者臨床特徵,可以分為有害DDR突變、非有害DDR突變和無DDR突變三組,有害DDR突變體力狀態更好。

療效部分如下:

所有整組患者的腫瘤客觀有效率為41.7%。DDR突變和無突變患者的腫瘤客觀有效率分別為67.9%對比18.8%,有明顯差異性。如果是有害DDR突變者,其腫瘤客觀有效率也提高。有害DDR突變、非有害DDR突變和無DDR突變的腫瘤客觀有效率分別為80%、53.9%和18.8%,各組差異是有顯著意義。

進一步分析,內臟轉移者的腫瘤客觀有效率下降,而DDR狀態及有突變負荷量者,與腫瘤客觀有效率呈現正相關。

中位追蹤了19.6個月,整體患者中位無疾病惡化存活時間(PFS)及整體存活時間(OS)分別為4.5個月和15.8個月。有害DDR突變者的中位無疾病惡化存活時間(PFS)未達到,12個月時PFS率56.6%。對DDR突變意義未知和無DDR突變患者,其中位無疾病惡化存活時間(PFS)分別為15.7個月和2.9個月。

單因素分析,血紅蛋白<10g/dL、突變負荷和DDR突變與PFS相關。有害DDR突變較無DDR突變的無疾病惡化存活時間(PFS)呈現顯著改善(HR0.20,P<0.01),但是DDR突變意義未知患者的無疾病惡化存活時間(PFS)也有改善趨勢(HR0.44,P=0.062)。有害DDR突變的中位整體存活時間(OS)未達到,12個月時OS率71.5%。DDR突變意義未知和DDR無突變患者的中位整體存活時間(OS)分別為23.0個月和 9.3個月。

DDR為免疫檢查點抑制劑治療用於轉移性尿路上皮癌的療效預測標記物,但還需前要瞻性驗證並在其他瘤種上分析與免疫治療療效間的關係。

研究是在MMR基礎上,第一次報導DDR缺陷與免疫檢查點療效關係的研究。DDR突變NGS檢測可早期發現,且為分類變數,克服了突變負荷連續變數難以界定閾值的局限。本研究局限:第一回顧性分析前瞻性資料,納入患者IO治療有效率偏高;第二MSK-IMPACT法不能全部檢測已知DDR基因;第三,很多錯義突變不影響蛋白功能,可能造成DDR突變狀態與療效間關係的偏移;第四,DDR突變狀態不同導致功能改變存在異質性,需要個體化的分析。

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師,著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)與那些子宮教我的事:婦癌迷思、臨床診療問題全解析(商周出版社),專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動,同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞,其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(http://www.cancerinfotw.org ),乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學,所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

此處文章乃是醫療照護資訊的整理,請勿引據文章內容自行採取醫療決定;如有臨床治療之需求,建議還是應該尋求專業醫療人員的協助。如有任何謬誤或建議,懇請不吝指教。

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