早期乳癌治療模式的變革，是架構於醫學界對乳癌生物學特性的認識不斷精進，並且開發出針對早期乳癌的專屬治療方案。

首先，腋下淋巴結擴散的早期乳癌患者其復發風險會比較高，而術後輔助性化療確實有助於改善患者的預後，且在許多大型的薈萃性研究的分析結果，均證實數種藥物聯合的輔助性化療可顯著降低乳癌復發率和死亡率（分別降低28%和16%）。

之後醫學界發現占比約三分之二之強的乳癌患者是荷爾蒙受體陽性，可以透過多種抗荷爾蒙療法長期的治療去抑制雌激素受體的訊號傳導，讓患者的復發風險降低；20世紀80年代初， 兩項臨床試驗NATO和NSABP的結果，首次證實荷爾蒙受體陽性的早期乳癌患者接受抗荷爾蒙療法-tamoxifem的輔助治療，確實有臨床上的助益，證實tamoxifem的輔助治療可以讓乳癌疾病的復發率和死亡率均顯著地降低（分別為25%和17%）。

且部分乳癌的HER-2基因異常與腫瘤的發生發展密切相關，所以當HER-2成為治療靶點之時，可以讓HER-2陽性的乳癌患者的復發風險降低。針對HER2陽性乳癌患者，使用HER2標靶治療，是乳癌個體化治療演變的一個重要里程碑。且於名為HERA的臨床試驗證實，輔助性化療搭配使用1年的trastuzumab的標靶治療，10年無病生存期延長的獲益率可以達6%~8%。

輔助治療試驗的演變

早期乳癌的術後輔助性化療使用蒽環類藥物的化療方案搭配紫杉醇類藥物，可以使腋下淋巴結陽性的乳癌患者之8年疾病復發率降低了4.6%，8年乳癌死亡率降低2.8%，全因性的死亡率降低3.2%。

術前的輔助治療最初用於局部晚期或是不能手術切除腫瘤的患者，期望在術前能夠經過術前的輔助治療來降低腫瘤負荷，增加手術完整切除腫瘤的機會。且會有利於提高病患想要保乳的機會。但名為NSABP-B18的臨床試驗證實，採用術後輔助性化療或是術前的輔助治療，於預防癌症復發和總生存期的延長之療效，兩種方式間的比較，均無顯著差異。

術前的輔助性的抗HER-2治療成績，就迥然不同。根據NeoSphere試驗中，術前輔助使用抗HER-2雙標靶治療，讓HER2陽性的乳癌患者，可以顯著提高前期治療達成病理上腫瘤完全消失的比率（pCR）；後來更大樣本量的術前的輔助性的抗HER-2治療的臨床試驗APHINITY證實，證實了該療法的有效性。

術前輔助使用抗HER-2治療，可以通過量測靶病灶的直徑大小，去快速、直觀評估術前輔助治療療效，並比較治療前、治療期間和治療後腫瘤生物學的變化，經過長期研究，術前輔助治療試驗的研究終點為先期治療達成病理上腫瘤完全消失的比率（pCR），可以作為長期預後指標的替代終點。且隨著美國食品藥藥管理局（FDA）認可，pCR可以作為乳癌新藥加速核准的替代終點。

KEYNOTE-522試驗則標示著術前輔助使用免疫檢查點抑制劑治療的臨床試驗正式進入免疫治療的新時代。這項收錄了1,174位患者的大型、第3期的臨床試驗證實術前輔助治療使用免疫檢查點抑制劑pembrolizumab搭配化療，可以治療高侵襲性的早期三陰性乳癌，讓先期治療達成病理上腫瘤完全消失的比率（pCR）和無病生存期（EFS）均較術前僅使用單獨化療者，獲得顯著的改善。該項試驗還提示，pCR的成績改善並不是生存結局得以改善的可靠替代性指標；但於後基因組時代的術前輔助治療試驗，卻是有助於深入剖析腫瘤生物學的特徵，以及尋找有臨床價值的生物標記物。

對於荷爾蒙受體陽性且HER-2受體陰性的乳癌患者，Ki-67(細胞增生指數)的水平或許有助於預測術前輔助治療的預後。兩項小型術前輔助治療的臨床試驗IMPACT和Z1031所披露的結果指出，於荷爾蒙受體陽性且HER-2受體陰性的乳癌患者，使用術前輔助的抗爾蒙治療治療後2～4個禮拜的Ki-67(細胞增生指數)的水平，比起治療前的Ki-67水平之降幅，能夠更好地去預測患者的臨床治療結果。臨床試驗POETIC，該研究收錄了4480例荷爾蒙受體陽性且HER-2受體陰性的早期乳癌患者，在手術前14天隨機接受芳香環酶抑制劑或是安慰劑的治療，結果發現，治療前的Ki-67水平＜10%，或是經過2周的抗荷爾蒙治療後的Ki-67水平＜10%，這些患者疾病的復發風險會因為抗荷爾蒙治療而降低了更多，提示動態檢測Ki-67水平可以幫助篩選出可能無需治療升級的患者。對於抗荷爾蒙治療沒有讓Ki-67水平減少的患者，此時若讓後續治療升等，其臨床獲益的可能性並沒有幫助，例如在Z1031的臨床試驗結果顯示，接受短期的抗荷爾蒙治療後，Ki-67水平沒有減少的患者，後續改為使用化療，其治療達成病理上腫瘤完全消失的比率（pCR）未見有提高。

殘餘腫瘤的負荷（簡稱RCB），乃是根據殘餘腫瘤的大小、腫瘤細胞和原位癌細胞所占的比例以及陽性淋巴結的數量和腫瘤轉移的情況進行綜合性的評估，根據相關參數，RCB可以分為四個等級，RCB 0（也就是上述的pCR）、RCB 1、RCB 2和 RCB 3。RCB與術前輔助治療的長期成績之關聯，已經在荷爾蒙受體陽性且HER-2受體陰性的乳癌、HER2受體陽性的乳癌和三陰性乳癌中已得到證實。在早期乳癌術前輔助治療的臨床試驗中，RCB越來越多地被當作為研究的臨床終點。用RCB和無事件生存時間（EFS）作為替代pCR之臨床是否獲益的指標，藉此能會提高術前輔助治療臨床試驗結果的準確性。

而手術前抗荷爾蒙治療的預後指數（簡稱PEPI），卻有助於篩選出需要將抗荷爾蒙治療升級的患者。PEPI乃是根據術前抗荷爾蒙治療治療後的腫瘤大小、淋巴結狀態、雌激素受體狀態和 Ki-67的陽性率作評估，而於IMPACT試驗中就證實了PEPI的評分，確實可以成功預測患者的無復發存活率的成績。

且在接受抗荷爾蒙治療的乳癌患者中，我們目前可根據腫瘤的基因表達特徵來篩選出適合將乳癌輔助治療降級的患者。MammaPrint和Oncotype-DX的基因檢測結果，幫助我們找選出可以僅使用抗荷爾蒙輔助治療、而不需要用化療，就能獲得較佳臨床結局的患者。

而分析腫瘤的內在亞型（tumor-intrinsic subtypes）可以指導患者的輔助治療是該升級或是降級。在使用PAM50基因分析的乳癌分型中，HER2過度表達型的患者在先期治療後達成病理上腫瘤完全消失的比率（pCR）的可能性會更高。

長期以來三陰性乳癌缺乏有效的標靶治療藥物，化療一直是唯一有效的輔助治療。但近年來，三陰性乳癌的治療取得長足進步，包括PARP標靶藥物、免疫檢查點抑制劑和抗體化療複合體藥物(ADC)等，均顯著改善了三陰性乳癌預後。而KEYNOTE-522試驗則標示著術前輔助使用免疫檢查點抑制劑治療，讓pembrolizumab的治療顯示出前景，但迄今為止，PD-L1表達的水平、腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）、腫瘤突變負荷、錯配修復基因是否缺陷的狀態、免疫基因特徵和腫瘤分子亞型等生物標記物，都尚無法預測早期三陰性乳癌是否會對免疫檢查點抑制劑是否有治療的反應。

術前輔助治療的好處之一，是可以根據術前輔助治療的效果決定術後輔助治療治應該要升級或降級。儘管pCR的指標並不完美，但術前輔助治療後未獲得pCR患者的預後，通常比達到pCR患者的長期生存結果要更差，因此對於術前輔助治療後未達到pCR的患者，後續治療可能需要升級治療。在CREATE-X試驗中，910例接受術前輔助化療後，但未達到pCR的早期HER2陰性的乳癌患者，隨機分配使用6～8個療程的口服化療capeciatbine、或是不進行治療。全人群分析顯示，口服化療capeciatbine的術後強化輔助治療可以顯著改善疾病復發率和存活率。在KATHERINE試驗中，1486例接受術前輔助化療搭配抗HER-2標靶治療後未達pCR的HER2陽性的早期乳癌患者，隨機分配接受第三代HER-2標靶T-DM1或是第一代HER-2標靶藥物trastuzumab 14個療程，結果表明未獲得pCR患者換招改用T-DM1，會讓疾病復發率減少50%。

隨著基因組學、蛋白質組學、代謝組學、藥物遺傳學和功能成像等新興技術與精準醫療逐漸在臨床的應用，早期乳癌的的輔助治療將邁入新時代。

使用液態切片技術，一種無創傷性的檢測方法，液體活檢有望先於影像檢查更早偵測出疾病的復發，因此可能成為輔助治療中的重要評估工具，以篩選出需要進一步強化治療的患者，並指導術前輔助治療後的治療是應該要升級或是降級。透過檢測微小殘留病灶(MRD)，術後MRD陽性者其日後出現遠處癌症復發的風險也較高，且從MRD首次檢出陰轉陽，至臨床確認復發的時間間革，竟然超過了近3年。但在檢測到MRD檢出陰轉陽後，立即進行臨床的干預，能否因此改善患者的預後，還需要更多臨床試驗來確定。

功能性的腫瘤影像分析，似乎也可以幫助腫瘤科醫師預測術前輔助治療的反應，並藉此相應性地調整後續治療方案。

此外對單一乳癌細胞的基因測序和空間轉錄組的測序技術，對於理解癌細胞與不同細胞之間的相互作用至關重要，也能夠解析腫瘤間和腫瘤內異質性。

為優化資源，提高效率，並最大程度去減少乳癌患者接受不令人滿意的、有時甚至是過度治療的風險，目前術前輔助治療的臨床試驗轉向於關注在“發現臨床治療有意義的訊號”、隨機性但收錄患者數量有限的2期臨床試驗，並隨後在更大規模隨機3期試驗中進行證實所發現臨床治療有意義的訊號是否為真。美國的I-SPY試驗就是採用了這種策略，對早期腺癌患者進行術前輔助治療和個體化適應性新藥評估，以確定哪些新藥對特定乳癌亞型是最有效的，並確定治療有效的早期預測因子為核；根據患者收錄時的分子基因亞型分配到各個實驗組，當試驗藥物預測的概率達到預先指定療效或無效的水平時，該藥物就會被宣佈可以繼續或停止更進一步的大規模測試計畫。這種模式可以使新藥評估快速進展，從而快速評估新藥的可行性。

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