過去十年來，腎細胞癌 (RCC) 的治療有了顯著的改變。

2006 年標靶治療時代的來臨，讓腎細胞癌的治療露出曙光，隨著sunitinib 和sorafenib相繼的推出，從根本上改變了晚期腎細胞癌的治療。隨後許多靶向 VEGF/VEGFR 或 mTOR 訊號通路的標靶藥物陸續上市，更豐富了腎細胞癌的治療。而2016年崛起的免疫治療，更讓腎細胞癌的治療出現了更大層次的提升。

然而，乳突狀腎細胞癌 (papillary RCC， pRCC) 是一種異質性高、且目前瞭解不完全的腎癌組織學亞型。這種亞型大約占所有腎臟惡性腫瘤的 15%，乳突狀腎細胞癌為腎細胞癌第二常見的組織學類型。

到目前為止，我們對腎細胞癌遺傳學和分子生物學的理解方面，主要集中在透明細胞癌(clear cell)。 乳突狀腎細胞癌是一種異質性疾病，目前尚無公認的 “黃金標準”之全身性治療。而目前美國FDA 沒有核准正式可用於乳突狀腎細胞癌患者的特異性療法。

然而，在這個精准腫瘤學時代，理想的治療方法應該是要本于患者腫瘤中所發現到特定的異常基因和分子而制定醫療計畫。

在2016年於《新英格蘭醫學雜誌》發表的一篇文章中，作者藉由癌症基因組圖譜 (TCGA) 研究網路去瞭解乳突狀腎細胞癌的分子性質。 研究人員研究乳突狀腎細胞癌中所存在的異常通路，以及針對第1 型和 2 型之乳突狀腎細胞癌給予細化的分類，且也取得了重大的進展。

正如幾項針對乳突狀腎細胞癌的臨床試驗結果所披露的，”一刀切”(one-size-fits-all)的治療策略，不太可能為乳突狀腎細胞癌患者帶來優質的結果。對於乳突狀腎細胞癌的相關分子通路進行識別，以及對乳突狀腎細胞癌之亞型的準確分類，使用治療生物標誌物來進行患者的分層，對於優化臨床治療是必要的。

透過整合式基因檢測分析研究，已經確定了幾個與乳突狀腎細胞癌相關的突變基因，包括：MET、NF2、SETD2 和 Nrf2 的訊號通路基因。 然而，這些突變僅在約 10-15% 的乳突狀腎細胞癌中被發現 。

近8成的第 1 型乳突狀腎細胞癌會有7 號染色體增加，或是MET 基因狀態的改變（包括了突變、基因融合或 MET 剪接變體）。

就臨床病理特徵而言，第 1 型與第2型乳突狀腎細胞癌的疾病是不同的，第 1 型乳突狀腎細胞癌預後相對比第2型要好。 兩型乳突狀腎細胞癌的遺傳基因變異也不同 。特別是，無論散發性或遺傳性的第 1 型乳突狀腎細胞癌，經常具備有 MET 基因的改變。第 2 型的乳突狀腎細胞癌，是非第 1 型乳突狀腎細胞癌的許多不同類型，包括了遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌 (HLRCC)。而 HLRCC 則是乳突狀腎細胞癌中最具侵襲性的亞型，具備有fumarate hydratase (FH) 的遺傳性之病理性基因變體，會影響到Krebs迴圈中的酵素。有fumarate hydratase 的基因變異後，會誘發類似的Warburg 效應 ，讓在正常氧狀態下，代謝轉變成無氧的糖酵解，讓癌細胞快速增殖引起的腫瘤細胞無效代謝，可能會導致患者因此出現惡病質。

此外，在兒童和年輕人報導了有其他基因的改變-TFE3 易位，且與預後嚴重有相關。與第 1 型的乳突狀腎細胞癌(存在著具有透明至嗜鹼性細胞質的小細胞)相比，第 2 型的乳突狀腎細胞癌顯微鏡下是具有豐富嗜酸性細胞質的大細胞排列而成。 第 1 型的乳突狀腎細胞癌中會有最著名的遺傳基因改變- MET 突變，而 FH 基因突變在第 2 型的乳突狀腎細胞癌中很常見，尤其是在家族性病例中。然而，除了家族的乳突狀腎細胞癌病例外，尚未發現驅動第 2 型的乳突狀腎細胞癌發生的基因改變。

而25% 的第2 型乳突狀腎細胞癌會出現CDKN2A 基因狀態的改變，這些改變包括9p21 的局灶性缺失、CDKN2A 的突變或啟動子的高甲基化。此外，與沒有 CDKN2A 基因狀態改變的腫瘤相比，有CDKN2A 改變的乳突狀腎細胞癌，其總體存活會率較低。

部分乳突狀腎細胞癌的 CpG 島出現甲基化的表型 (CIMP)，而所有這些CIMP的腫瘤都具備有 CDKN2A 啟動子的高甲基化，妙的是大多是第2 型乳突狀腎細胞癌。而CIMP 相關的腫瘤，像是遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌 (醫學稱之為HLRCC) 。是一種FH 酶有缺陷的腫瘤，存活率較差。且與上述類似 Warburg 效應一致，轉變基因表達會讓其變化為糖酵解依賴性的代謝。

不同型別對於治療反應似乎有所不同。在 SUPAP 臨床試驗中發現sunitinib治療後，第 1 型乳突狀腎細胞癌的中位總體存活時間為 17.8 個月，第 2 型乳突狀腎細胞癌的中位總體存活時間為 12.4 個月。 但另一個臨床試驗RAPTOR，則是評估了everolimus作為乳突狀腎細胞癌的單一療法之療效，結果發現everolimus是有幫助的，中位總體存活時間為 21 個月，而第 1 型乳突狀腎細胞癌的中位總體存活時間為 28 個月，第2 型乳突狀腎細胞癌的中位總體存活時間為20個月，兩型之間的差異不具有顯著差異。

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而針對 MET 和 VEGF 受體等具有活性的多激酶標靶藥物-Foretinib，在針對乳突狀腎細胞癌的患者的第2 期臨床試驗中進行評估: 13.5% 的受試者出現治療反應，中位無進展生存期 (PFS) 為 9.3 個月，因此，MET 仍然是第 1 型乳突狀腎細胞癌的有希望的藥物靶點。

根據基因的改變可以將第 2 型的乳突狀腎細胞癌分為三個亞組。包括:

FH 突變的第 2 型的乳突狀腎細胞癌(發現有CDKN2A 基因的沉默、SETD2 突變)、TFE3 融合和 NRF2-抗氧化反應組件 (ARE) 通路的活化 。此外，這些基因的變異與第 2 型乳突狀腎細胞癌的預後顯著相關。

第 2 型的乳突狀腎細胞癌患者如果是在 30 歲以下，就發現編碼 FH 的基因出現突變（無論是胚系、還是體細胞），表明此乳突狀腎細胞癌的預後不良。在治療方面，具備有 FH 突變的患者，會對包括bevacizumab 與 pazopanib.的抗血管生成標靶藥物有治療反應。

一項針對乳突狀腎細胞癌的早期前瞻性試驗評估了erlotinib單藥(一種 EGFR 標靶藥物，主要用於肺腺癌)。erlotinib單藥治療的總體反應率為 11%，並且該藥物總體耐受性良好。另一項針對遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌 (HLRCC) 患者的回顧性研究證實，使用Bevacizumab和erlotinib標靶藥物，給予分別靶向 VEGFR 和 EGFR 的聯合療法，在家族性的第 2 型乳突狀腎細胞癌中，展示出治療活性。

最近的基因學分析發現，第 2 型的乳突狀腎細胞癌可以根據分子差異分為三個亞組: CDKN2A 啟動子的高甲基化，以及FH 基因突變和 CDKN2A 沉默。

再來提提fumarate hydratase (FH) ，FH 是一種三羧酸迴圈 (TCA) 所需要的酶，可以催化富馬酸水合為蘋果酸。在正常氧氣的水準下，FH 缺乏時會導致富馬酸鹽的積累，以及導致缺氧誘導因數 (HIF) 的活化。當細胞內有過量的富馬酸鹽，會通過 HIF 依賴性途徑去上調 VEGF 和葡萄糖轉運蛋白 1 (GLUT-1)。研究報告指出一名具有遺傳性的 FH 突變的乳突狀腎細胞癌患者，對於axitinib沒有反應，但對於Bevacizumab和erlotinib聯合治療有反應。另一名患者在使用pazopanib治療治療期間經常會發生低血糖症，但pazopanib作用的機制不影響葡萄糖代謝，很可能是pazopanib治療改變 FH 突變型的乳突狀腎細胞癌，進而影響葡萄糖的代謝。

最近深度基因測序的研究確定，儘管幾乎所有病例都是散發性而非遺傳性癌症，但大約 20% 的晚期腎癌具備有胚系的突變。 BRCA1、BRCA2 和 CHEK2 是常見的遺傳突變基因，一半的胚系基因突變極有可能是乳突狀腎細胞癌治療直接的潛在靶點，因此，這些胚系基因的突變都是晚期第2型的乳突狀腎細胞癌的潛在治療靶點。

研究報告指出一名第2型的乳突狀腎細胞癌的患者，本身攜帶有 SETD2 和 PBRM1 的體細胞基因突變，SETD2 和 PBRM1 是與染色質重塑相關的 SWI/SNF 複合基因。儘管已經是第4期轉移性疾病，但總體生存期約為 5 年。因為他的疾病對axitinib治療上表現出持久效應，預後相對較好。

隨著對這種疾病的潛在生物學方面有更好的瞭解，未來的研究人員將能夠找到更有希望的藥物並設計期臨床試驗，鑒別出最有可能從所提議的治療中獲益的患者。現在，透過整合式基因檢測分析，提高對乳突狀腎細胞癌的理解，使用更好的藥物，以便每次都能為每位患者找到最佳的治療方法。

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