由於透明細胞腎細胞癌的高患病率，標靶藥物的臨床試驗主要集中在透明細胞腎細胞癌患者。過去十年來，腎細胞癌 (RCC) 的治療有了顯著的改變。

2006 年標靶治療時代的來臨，讓腎細胞癌的治療露出曙光，隨著sunitinib 和sorafenib相繼的推出，從根本上改變了晚期腎細胞癌的治療。隨後許多靶向 VEGF/VEGFR 或 mTOR 訊號通路的標靶藥物陸續上市，更豐富了腎細胞癌的治療。而2016年崛起的免疫治療，更讓腎細胞癌的治療出現了更大層次的提昇。

來自系統性的薈萃分析和2期研究數據顯示: 標靶藥物在非透明細胞腎細胞癌患者中具有一定的活性。然而，與透明細胞腎細胞癌的反應相比，這些藥物對非透明細胞腎細胞癌的治療反應率明顯較低。因此，NCCN專家組認為，參加臨床試驗是非透明細胞腎細胞癌的首選策略。以下就NCCN建議非透明細胞腎細胞癌使用的藥物:

非透明細胞腎細胞癌的首選藥物方案

Cabozantinib (癌必定 卡博替尼):

隨機畫的2 期臨床試驗 SWOG 1500:，比較了 MET 標靶藥物cabozantinib, crizotinib,與 savolitinib，與標準治療的sunitinib，用於治療既往已經接受過多達 1 種以上的全身治療，但不包括使用 VEGF-和 MET-的標靶藥物的晚期乳突狀腎細胞癌 (papillary RCC， pRCC)患者。由於預先指定的無效分析結果，crizotinib,與 savolitinib治療組的被停止進案。與接受標準治療sunitinib的患者相比，接受cabozantinib的患者的疾病控制期( PFS )和腫瘤反應率(ORR )都為顯著延長。基於這些數據，專家組將cabozantinib列為推薦的實證等級 2A 類，是非透明細胞腎細胞癌的首選藥物方案。

Sunitinib(紓癌特, Sutent，舒尼替尼)

最近的兩項隨機的2期研究比較非透明細胞腎細胞癌患者，第一線使用Sunitinib與一線Everolimus (Afinitor 癌伏妥)的療效。

雖然 ASPEN 試驗的數據證實，接受Sunitinib的患者的 PFS 明顯長於接受Everolimus的患者，但 ESPN 試驗的數據表明兩組的整體存活期( OS )和 PFS 相似。 此外，一項針對非透明細胞腎細胞癌患者的隨機臨床試驗所進行的薈萃分析研究發現，與 mTOR標靶(如Everolimus)相比，VEGFR的標靶藥物治療更能降低疾病惡化的風險。 且其他研究也發現，在第一線治療使用Sunitinib，與Everolimus相比，可以顯著降低疾病惡化的風險。 然而，對於 OS 和 ORR，VEGFR與mTOR的標靶藥物之間沒有顯著差異。 基於這些數據，Sunitinib 被列為推薦的實證等級2A 類，是非透明細胞腎細胞癌的首選藥物方案。

其他NCCN專家推薦的非透明細胞腎細胞癌藥物方案

Lenvatinib (Lenvima®,樂衛瑪)與Everolimus

根據收錄透明細胞腎細胞癌患者的3期臨床試驗數據，專家組將Lenvatinib與Everolimus聯合治療方案，作為非透明細胞腎細胞癌患者的其他推薦方案。

NCCN專家還審查了一項正在進行的單臂的2期臨床試驗（即 NCT02915783）的數據，該試驗招募了既往未接受過全身治療的不可切除的晚期或轉移性非透明細胞腎細胞癌患者。試驗中的所有患者都接受Lenvatinib與Everolimus聯合治療方案。腫瘤反應率為 26%。試驗中的 8 名患者獲得了腫瘤部分緩解（3名為乳突狀腎細胞癌； 4名為嫌色( chromophobe)狀腎細胞癌）；沒有患者達到腫瘤完全緩解。中位反應持續時間尚未達可分析階段。 18 名患者腫瘤呈現穩定，臨床受益率為 61%。中位 PFS 為 9.2 個月，OS 為 15.6 個月。雖然專家組承認本是驗收案的患者數量較少，但他們普遍認為Lenvatinib與Everolimus聯合治療方案是可以改善所有非透明腎細胞癌亞型的患者預後。

Nivolumab（商品名：OPDIVO 保疾伏，納武利尤單抗）

一項回顧性分析評估了轉移性的非透明腎細胞癌患者對至少使用過一劑Nivolumab的反應。該研究評估了 35 名患者的反應，發現有 2成患者的腫瘤獲得部分緩解，29%患者的腫瘤因此而穩定，中位追蹤時間為 8.5 個月，中位 PFS 為 3.5 個月。

另一項單獨的回顧性分析發現，43 名轉移性的非透明腎細胞癌患者對 PD-1/PD-L1 免疫治療有中等程度的反應。8 名患者 (比例為19%) 者的腫瘤獲得部分緩解，其中 4 名患者 (13%) 接受了 PD-1/ PD-L1 的單藥治療。基於這些數據，專家組認為 nivolumab 列為推薦的實證等級 2A 類，是非透明腎細胞癌 患者的其他推薦方案。

Nivolumab與Cabozantinib

在一項 2期的開放標籤試驗中，由組織學定義為非透明腎細胞癌的兩個獨立患者同組群，接受了Nivolumab與Cabozantinib聯合治療。乳突狀腎細胞癌、未分類或易位(translocation)腎細胞癌患者的腫瘤反應率為 48%，中位追蹤時間為 13.1 個月。中位 PFS 為 12.5 個月，中位 OS 為 28 個月。由於缺乏療效，對嫌色狀腎細胞癌患者的研究提前結束。基於這些結果，專家組在其他推薦選項下，添加了Nivolumab與Cabozantinib 聯合治療作為復發或4期非透明腎細胞癌的一線或後續治療的建議。

Pembrolizumab (keytruda，吉舒達、派姆單抗)

2期臨床試驗 KEYNOTE-427 研究的同組群 B ，評估了單藥pembrolizumab治療165 名未接受過全身治療、新診斷或複發的第四期非透明腎細胞癌患者中的療效和安全性。大多數（約 72%）患者已確診為乳突狀腎細胞癌，約 13% 為嫌色腎細胞癌，約 16% 為未分類的腎細胞癌。 所有亞型的 ORR 約為 27%（乳突狀腎細胞癌為 29%，嫌色性為 10%，未分類為 31%）。 總體 PFS 和 OS 分別為 4.2 個月和 28.9 個月。 基於這些數據，專家組將Pembrolizumab列為推薦的實證等級 2A 類，作為非透明腎細胞癌的其他推薦方案。

在某些非透明腎細胞癌情況下有用的推薦方案

Axitinib（商品名Inlyta，阿昔替尼）

Axitinib在 40 名接受過Temsirolimus(特癌適)治療失敗的復發性或轉移性非透明腎細胞癌患者的2期試驗發現，中位 PFS 為 7.4 個月，ORR 為 37.5%。專家組將axitinib列為推薦的實證等級 2A 類，在某些情況下對非透明腎細胞癌患者是有用的。

Bevacizumab( Avastin，貝伐單抗)

一項小型的2期試驗研究乳突狀腎細胞癌患者的接受Bevacizumab 單藥治療。專家組將Bevacizumab列為推薦的實證等級 2A 類，在某些情況下對非透明腎細胞癌患者是有用的。

Bevacizumab與Erlotinib聯合治療晚期乳突狀腎細胞癌，包括遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌(HLRCC)-相關腎細胞癌

HLRCC 是一種遺傳性疾病，受影響的患者會有罹患皮膚和子宮平滑肌瘤的風險，以及一種侵襲性的乳突狀腎細胞癌。目前正在研究Bevacizumab與Erlotinib聯合治療，或Bevacizumab與Everolimus聯合治療晚期乳突狀腎細胞癌，包括HLRCC。一份摘要詳細介紹了接受Bevacizumab與Erlotinib聯合治療的晚期乳頭狀腎細胞癌（42例HLRCC 相關腎細胞癌；41例散發性乳突狀腎細胞癌）患者的 2期試驗結果。所有入組患者均接受了兩種或更少的 VEGFR 標靶要; 1/3患者至少接受過一次治療。大多數患者患有中度風險疾病。 HLRCC 患者的 ORR 為 64%，而散發性乳突狀腎細胞癌患者的 ORR 為 37%。 HLRCC 組的中位 PFS 為 21.1 個月，而散發性乳突狀腎細胞癌組為 8.7 個月。基於這些數據，專家組建議將Bevacizumab與Erlotinib聯合治療方案列為 2A 類，在某些情況下可用於選擇患有非透明腎細胞癌和乳突狀腎細胞癌（包括 HLRCC）的患者。

Bevacizumab與Everolimus聯合治療

一項針對 34 名初治的轉移性非透明腎細胞癌患患者的2期試驗，研究Bevacizumab與Everolimus聯合治療的療效和安全性。中位 PFS、OS 和 ORR 分別為 11.0 個月、18.5 個月和 29%。含有明顯乳突狀或嫌色元素的腫瘤患者的 PFS 和 ORR 顯著高於其他組織學型態。基於這些數據，專家組推薦Bevacizumab與Everolimus聯合治療列為推薦的實證等級 2A 類，在某些情況下對非透明腎細胞癌患者是有用的。。

Erlotinib

Erlotinib是一種口服表皮生長因子受體 (EGFR)的標靶藥物，在 52 名晚期乳突狀腎細胞癌患者中進行了研究。ORR 為 11%，而疾病控制率為 64%。中位 OS 為 27 個月。根據這些數據，專家組將Erlotinib列為推薦的實證等級 2A 類，在某些情況下對非透明腎細胞癌患者是有用的。

Everolimus

REACT 試驗探討了Everolimus在轉移性非透明腎細胞癌患者中的療效和安全性。在非透明腎細胞癌和透明腎細胞癌患者之間的療效相似。另一項在接受過治療的患者的2期研究中，Everolimus對於非透明腎細胞癌的 OS 為 14 個月，PFS 為 5.2 個月。且根據 RAPTOR的2期試驗的數據， OS為 24 至 28 個月，PFS 為 5 至 8 個月；第一型乳突狀腎細胞癌患者的反應優於第 2 型乳突狀腎細胞癌患者。基於這些數據，專家組將Everolimus列為推薦的實證等級 2A 類，在某些情況下對非透明腎細胞癌患者是有用的。

Nivolumab 與ipilimumab聯合治療

在 3/4 期的 Checkmate 920 試驗中，一組 52 名晚期非透明腎細胞癌患者接受了四劑 的nivolumab/ipilimumab 聯合治療，隨後接受 nivolumab 治療少於或是2 年、或直至疾病惡化。最短研究追蹤時間為 24.1 個月，ORR 為 19.6%，中位 PFS 為 3.7 個月，中位 OS 為 21.2 個月。基於這一回顧性臨床證據，專家組將 nivolumab/ipilimumab 列為推薦的實證等級 2A 類，在某些情況下對非透明腎細胞癌患者是有用的。

正在進行的 nivolumab/ipilimumab 用於先前未治療的晚期非透明腎細胞癌 的大型 2 期 SUNIFORECAST 試驗將提供有關該療法的更多研究數據。

Pazopanib （Votrient，福退癌，帕唑帕尼）

在一項於韓國進行、針對 28 名局部晚期或轉移性非透明腎細胞癌患者使用Pazopanib的2期試驗中， ORR 為 28%。

義大利針對多中心非透明腎細胞癌患者的回顧性，分析發現Pazopanib治療有效。基於這些數據，專家組將Pazopanib列為推薦的實證等級 2A 類，在某些情況下對非透明腎細胞癌患者是有用的。。正在進行一項研究去評估二線使用Pazopanib對非透明腎細胞癌患者療效的臨床試驗。

Temsirolimus

一項全球3期 的ARCC 試驗的回顧性子集分析表明，temsirolimus 不僅對透明腎細胞癌有幫助，而且對非透明腎細胞癌有益。在非透明腎細胞癌（主要是乳突狀腎細胞癌）患者中，temsirolimus 的中位 OS 為 11.6 個月，而IFNα 僅有 4.3 個月。

與 ARCC 試驗的結果一致，一例診斷為轉移性嫌色細胞腎細胞癌的患者在sunitinib失效後，接受Temsirolimus獲得了持續 20 個月的持久臨床反應。專家組將Temsirolimus列為推薦低風險患者的實證等級 1 類，Temsirolimus列為推薦有利/中度風險患者的實證等級 2A 類。

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