目前台灣特管辦法開放的癌症免疫細胞療法讓許多癌友眼花撩亂!

那是因為在人體體內本來就有不同的免疫細胞，這些字體的免疫細胞經過實驗室處理後都可以用來活化癌友的免疫系統，誘發自身免疫反應進而殺死癌細胞。

目前臨床上使用的免疫細胞療法，包括NK細胞(自然殺手細胞，Natural killer cells)、CIK細胞激素誘導的殺傷細胞(Cytokine-induced killer cells)、γδT細胞(Gamma delta T cells)、DC樹突細胞(Dendritic cells )、腫瘤內浸潤型TIL 細胞(tumor-infiltrating lymphocytes)和嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)等不同細胞治療。

簡述CIK細胞治療

這些免疫細胞都有不同功能，能產生特異性免疫應答的淋巴細胞程度不同，療效自然不盡相同，礙於篇幅關係，今天陳駿逸醫師先來介紹什麼是CIK細胞?

CIK，就是細胞激素誘導的殺傷細胞，英文全名是cytokine-induced killer cells，是一種新型的免疫活性細胞。CIK 細胞增殖能力強，細胞毒殺作用強。CIK細胞對腫瘤細胞的辨別能力很強，可以精確攻擊癌細胞，但不會傷及正常的細胞，並且較能改善免疫系統、提高免疫力，尤其對手術後或放化療後患者效果顯著，能夠消除殘留微小的轉移病灶，提高機體免疫力，防止癌細胞擴散和復發，因此，CIK 細胞被認為是新一代的免疫治療的方案之一。

免疫系統中NK細胞(自然殺手細胞)是人體對抗癌細胞的第一道防線，NK細胞表面分子具備有 CD3-/CD56+的特徵，NK細胞大約佔人體所有淋巴細胞的10%，研究發現，很多癌症病人體內的NK呈現細胞數量不足且功能下降現象。 NK細胞與淋巴T細胞不同，不需要經過一段時間的免疫刺激，毒殺也不受主要組織相容性複合體（major histocompatibility antigens, MHC）的限制，即可以藉著分泌穿孔素來造成癌細胞細胞膜的破洞，導致癌細胞發生溶解而出現細胞凋亡。

由於CIK細胞除了含有NK細胞外，還多了一種會同時表達CD3 和CD56 兩種膜蛋白的NKT 細胞，因此一般認為CIK細胞會比單純的NK細胞具有更強大的抗癌活性和比較廣效性的毒殺癌細胞的能力，也能釋放大量炎症反應因子，啟動免疫反應直接抑制腫瘤細胞的生長，並調節其它抗癌免疫細胞間接地去攻擊腫瘤細胞。

由於細胞因子誘導的殺傷細胞（cytokine-induced killer cells, CIK）具有强大的增殖活性和更強大的抗癌活性、不受到主要組織相容性複合體的限制，以及副作用低等優點，成爲台灣首波開放細胞治療中的明星。

近年來免疫治療在癌症的治療方面的巨大潜力，過繼性免疫細胞療法也是作爲肺癌生物治療的有效方法之一。Schmidt-Wolf等人在西元1991年首次發現CIK細胞可以在體內外展現出來的强大抗腫瘤活性而備受關注，讓CIK細胞迅速成爲開放細胞治療中的熱點。CIK細胞源自於CD3+CD56-的T細胞，這是一種激活狀態的第二型T淋巴細胞，而且同時兼具有NK細胞的免疫殺傷特性。但CIK細胞在周邊血液中含量很少，’大約有1%-5%。因此要將CIK細胞用于臨床癌症的治療，首先必需將CIK細胞於人體外進行大量擴增。

而目前CIK細胞的製造過程大致如下：利用密度梯度離心法將患者或健康人周邊血液的單核細胞分離出來後，通過添加外源性的細胞激素，例如IFN-γ、IL-2、IL-1、OKT3等，進行體外誘導擴增。各種外源性細胞激素的作用和機制並不相同，例如IL-2的作用機制可能是透過其受體共用鏈IL-2Rβ鏈和γ鏈，經Jak/Stat信號轉導通路參與細胞的增殖，同時會促進NK細胞和T細胞進行定向分化成作戰型細胞而發揮殺傷作用；OKT3的作用主要是刺激T細胞的增殖，而對細胞毒殺的活性影響不大；而IFN-γ和IL-1對提高細胞毒殺活性是非常重要的。且CIK細胞的製造過程不同外源性的細胞激素之添加順序，會對細胞毒殺的活性影響甚大，將IFN-γ添加在IL-2之前，則可以明顯提高細胞毒殺活性，乃是因為IFN-γ可以誘導IL-2受體的高表達，從而更有利於IL-2發揮作用。

於體外擴增2- 4個禮拜後，培養基會出現大量具有强抗癌活性的異質細胞群，就是我們要用的CIK細胞。CIK細胞主要包括CD3+CD56+T細胞、CD3+CD56-T細胞以及CD3-CD56+T細胞，其中CD3+CD56+的T細胞亞群被認爲是發揮抗癌活性的主力軍，大約占CIK細胞數量的40%-75%。

CIK細胞為何是免疫細胞治療中的明星 有甚麼特色?

CIK細胞有强大的體外擴增能力

輸注回體內大規模數量的具備殺傷活的性細胞是過繼免疫細胞治療用於臨床癌症治療的前提條件。「淋巴因子激活殺傷細胞」（lymphokine activated killer cells；LAK）在臨床應用方面受到嚴重限制，其主要原因在於其內在的增殖活性薄弱，要獲得一定數量的LAK細胞需要大量的IL-2，因而會造成嚴重的副作用，尤其是毛細血管滲漏症侯群的可能性。而CIK細胞的體外擴增程序不僅簡單，且其同樣具有强大的體外擴增能力。研究指出CIK細胞的增殖高峰會出現在第21-28天，細胞會擴增至高達上千倍的數量。

CIK細胞的抗癌活性不會受到MHC的限制

MHC的限制性會讓癌細胞高度表達某些信號分子，以提供自身抗原遞呈而讓細胞辨識，進而激活T細胞的殺傷功能，發揮抗腫瘤作用。但是近年研究證實，腫瘤細胞的免疫逃避機制也是導致免疫系統無法清除癌細胞的主要原因之一。CIK細胞是最終的作戰細胞，因為不會受到MHC的限制，所以可以通過MHC非限制性的途徑來發揮對癌細胞的直接殺傷作用，而對正常細胞則不會去攻擊。

CIK細胞具備强大的細胞毒殺活性

CIK細胞的抗癌活性主要依賴於其中的CD3+CD56+T細胞的直接殺癌的能力。研究證實CIK細胞擁有比LAK細胞更加强大的抗癌能力。

CIK細胞應用安全，副作用少

免疫細胞應用在臨床首先必須重視安全性問題，TIL細胞在臨床應用方面有其限制，主要是因爲在TIL細胞製備過程中，腫瘤細胞的摻入有可能會帶來癌變的風險。到目前爲止，大量的動物實驗和臨床研究證實CIK細胞副作用少，毒副作用低，臨床應用相對安全可靠。在一項40位病例參與的臨床隨機對照研究中，研究者用CIK細胞治療包括肺癌、胃癌、大腸腸癌等在內的多種實體癌症患者，觀察其副作用，發現共有4位出現發熱、流感樣的症狀、無力、肌痛症狀，對症處理後可以完全緩解。

抗癌CIK細胞的作用機制

CIK細胞具備直接細胞毒殺的活性

CIK細胞之所以有强大的抗癌能力主要歸功於其中的CD3+CD56+的T細胞亞群，具備直接細胞毒殺的活性。這種直接殺癌的機制如下：

CIK細胞表面表達某些趨化因子或趨化因子的受體，可誘以導CIL細胞定向到達癌細胞的位置，透過CIK細胞表面的受體和癌細胞表面的配體結合後，CIK細胞就會因此被活化。被激活的CIK細胞會釋放出穿孔素和細胞毒殺顆粒，這些顆粒能够直接穿透封閉的癌細胞進行胞吐，進而導致癌細胞的裂解，但是整個過程不需要仰賴T細胞表面的受體和Fas受體。

同時，利用MHC I類和II類的抗體無法阻止CIK細胞對靶細胞的殺傷作用，因為整個過程不是MHC可以限制的。

CIK細胞具備免疫調節的功能

CIK細胞兼具T細胞和NK的殺傷活性，同時作爲免疫細胞可以分泌多種炎性因子，例如IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-6和GM-CSF等，這些激素都會直接或間接地參與殺傷腫瘤細胞的作用。另外，CIK細胞可以與機體抗原的遞呈細胞，例如樹突狀細胞相互作用，可以提高樹突狀細胞的專職的抗原遞呈能力，刺激機體細胞毒殺型T細胞的大量增殖，從而大大刺激了機體對癌細胞的反應性，CIK細胞對機體主動免疫反應起到很好的促進作用。

CIK細胞具備誘導癌細胞凋亡或壞死的能力

台灣國病肺癌 CIK細胞治療又是如何?

肺癌作爲台灣國病，是台灣惡性腫瘤導致死亡的首要原因，嚴重影響國民的健康。近年隨著過繼性免疫治療的迅速發展，CIK細胞成爲一種新穎的免疫細胞療法，目前倍受台灣醫界所青睞。到目前爲止，CIK細胞用于治療肝癌、食道癌、乳癌、胃癌、大腸癌、腎細胞癌以及各種類型白血病等取得初步的成效，在肺癌治療方面也有新的進展。

目前臨床研究使用自體CIK細胞治療晚期非小細胞肺癌患者取得初步療效。CIK細胞自體回輸可能是治療晚期肺癌良好過繼免疫治療方法，可以延長患者的生存期，改善患者的生活狀况，且未有明顯的毒副作用。

而CIK細胞在癌症治療方面上有巨大的潜力，但是作爲一種被動的免疫治療，CIK細胞治療並無法長久地控制腫瘤的生長，CIK細胞搭配樹突細胞(DC)疫苗成爲主動免疫的新治療策略。樹突細胞是人體內主要的抗原遞呈的細胞，其主要功能是在於誘導、調節及維持T細胞的免疫反應。另外，樹突細胞也可以捕獲腫瘤相關的抗原，表達淋巴細胞共同刺激分子，分泌各種細胞激素，並且協助啓動細胞免疫和體液免疫。CIK細胞與樹突細胞共同培養下會具有相互促進的作用，可以因此明顯提高樹突細胞的專一性的共同刺激分子的表達和IL-12的分泌，進而提高CIK細胞對癌細胞的殺傷活性。樹突細胞誘導的CIK細胞對肺癌細胞的殺傷的活性就明顯高於單純的CIK細胞，隨著效價比的升高，DC-CIK細胞對肺癌細胞的殺傷效應也隨之增强，因為樹突細胞表面的樹枝狀突起可使其負載腫瘤的抗原並且呈遞給CIK細胞，激活後的樹突細胞會分泌IL-12、IL-18及IFN-γ等細胞激素，刺激Th0、Th2的細胞朝向Th1的細胞分化，如此可以强烈激發Th1型的特異性免疫反應。研究者曾經利用樹突細胞疫苗聯合CIK細胞治療70例的非小細胞肺癌患者的臨床觀察顯示，DC-CIK治療組中的2與3期肺癌期患者的有效率分別爲39.30%和28.60%，而對照組的相應期別則只有26.90%與22.20%，DC-CIK治療確實有統計學意義上的提升有效率。

多項研究證實，化療可以通過殺滅免疫抑制細胞的髓系抑制性細胞MDSC、調節性T細胞Treg等方式，反而會提高機體對抗腫瘤的免疫反應，增加腫瘤細胞對免疫細胞的敏感性。在一項59例晚期非小細胞肺癌患者參與的前瞻性臨床研究中，發現與單獨的化療方案相比，化療與CIK細胞的聯合治療，會明顯地提高晚期肺癌能患者機體免疫反應和生存品質，化療的控制疾病時間和總體生存期均因此而延長，且無明顯毒副作用。類似的研究是將第一線化療失敗的40例癌症患者（其中有15例肺癌患者），隨機分爲兩組後分別予以第2線化療或是化療搭配CIK細胞治療，搭配CIK細胞治療可以顯著地延長化療的控制疾病時間，給患者帶來更好的預後。

CIK細胞存在的問題和未來的方向

儘管CIK細胞在體內外展現出的强大細胞毒殺活性確實給臨床肺癌治療帶來新的希望，但在CIK細胞廣泛應用在臨床之前仍有許多問題丞待解决。

首先，到目前爲止，我們還不是很清楚CIK細胞為何可以發揮强大細胞毒殺活性的機制，尤其是其與宿主免疫之間的複雜網絡關係需要更深入的研究，有明確的作用機制才能爲臨床提供更好的理論基礎和治療應用。而CIK細胞回輸進入人體後，其激活免疫得機制和如何發揮直接殺傷活性的機制有待進一步的研究。另外，研究發現CIK細胞能够刺激機體T細胞的大量增殖，分泌各種細胞激素，起到調整機體免疫的功能，但是CIK細胞與機體免疫細胞之間的互相關係還不十分清楚。

雖然台灣特管辦法的規範有助於CIK細胞臨床治療及研究的開展，但到目前爲止，CIK的製備和臨床使用還沒有統一的標準，而CIK細胞的數量和活力雖然是保證臨床療效的關鍵，從目前CIK細胞用於肺癌臨床治療的文獻報道看，各個研究單位使用的CIK細胞的製備方案和輸注數量各有差異。另外，不同單位對臨床效果評價指標的選擇也不盡相同，由此導致CIK細胞的實際臨床效果很難得到客觀準確的評估。而且CIK細胞用在癌症臨床治療的研究大多是個案研究居多，缺乏大規模的前瞻性研究和隨機對照性的研究，且多爲短期療效的評估。因此，大規模的CIK細胞的臨床隨機對照研究或高質量的綜合分析顯得非常必要。

而且CIK細胞在肺癌等的臨床治療上的橫向比較，也就是肺癌與其他腫瘤的治療效果對比，以及縱向比較的（各種分子類型肺癌的治療效果對比）資料還很缺乏。至於目前許多醫療單位都自稱其CIK細胞對腫瘤具有强大殺傷作用和低毒副作用，可能都還需要更多醫學證據的支持。

最重要的是，目前並無100%療效的癌症治療，像是免疫檢查點的治療還要先使用基因檢測來確認你是否為該治療有效的候選者，所以哪些癌症癌者是CIK細胞治療真正受益者更需要加以釐清，且如何搭配目前標準的治療更是臨床上要注意的地方。所以選擇CIK細胞治療前，應該尋求癌症治療與細胞治療的專家諮詢。

除此之外，關於CIK的發展趨勢和方向，如前所述，CIK細胞和DC疫苗、化療的合併應用時後會具有相互促進的作用，進而提高CIK細胞對癌細胞的殺傷活性。因此，聯合化療、DC疫苗和CIK細胞作爲一種新的治療方案可能是未來惡性腫瘤的發展方向，但是，聯合治療可能會因此産生大量的過敏毒素和細胞激素，因此副作用的機制探討必需在應用之前得到更好的研究。另外，體外實驗發現CIK細胞可以下調抗藥機制的表達，發揮對出現抗藥性細胞的殺傷腫瘤活性，爲反轉抗藥性的臨床治療提供了新的思路。

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此處文章乃是醫療照護資訊的整理，請勿引據文章內容自行採取醫療決定；如有臨床治療之需求，建議還是應該尋求專業醫療人員的協助。

陳駿逸醫師醫療門診服務時段

http://www.cancerinfotw.org/index.php/nursing-rehabilitation/faq/1882-2021-09-13-14-32-19

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