而 DS-8201 在設計上做了進一步的改良；核彈頭選擇現行化療很少使用的 DXd(Deruxtecan )做為 payload，除了考量這種核彈頭的藥效更高、細胞膜的通透性較好、在體內停留時間較短之外，也希望藉此減少的治療抗藥性。這個抗體複合體(ADC) 藥物與核彈頭是以linker互相連結。而DS-8201 在設計上其Linker是由 cysteine為基礎，藉此以化學鍵結抗體複合體(ADC) 藥物，抗體複合體(ADC) 藥物也是以 trastuzumab為主體且以此做為導航到HER-2目的的HE2R-2陽性癌細胞，當ADC藥物順利著陸在HE2R-2陽性的癌細胞表面上，之後會HE2R-2陽性的細胞給自行吞入，之後ADC藥物順勢直搗黃龍，而這個攜帶核彈頭的ADC藥物，其核彈頭上的連接子(linker)會被腫瘤細胞上高度表現的溶酶體酵素 (cathepsins B, L) 給切割，之後核彈頭就會從ADC藥物脫離，核彈頭Deruxtecan會直接殺進癌細胞的細胞核內，然後利用Deruxtecan的藥物特性，直接而無旁騖地干擾HE2R-2陽性癌細胞的細胞複製，造成HE2R-2陽性癌細胞的死亡及”絕子絕孫”。

我們都知道，標靶HER2的trastuzumab是IgG1單株抗體，trastuzumab的Fab段與HE2R-2陽性癌細胞表面的HER2結合之後，trastuzumab暴露在外面的Fc段會與自然殺手細胞(NK)、巨噬細胞等的免疫殺傷細胞會跟表面上trastuzumab外露的Fc受體相結合，進而誘導這些免疫殺傷細胞釋放出殺傷癌細胞的物質，進而殺死癌細胞。這個作用機制就是鼎鼎大名的抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）。需要指出的是，DS-8201 在設計上還是以trastuzumab為主體，仍然保持了trastuzumab的ADCC免疫毒殺作用

有句著名的成語”池魚之殃”， 常常聽到長輩而耳提面命，在路上若遇有人打架，千萬別去湊熱鬧，以免遭池魚之殃。此成語典出《呂氏春秋．孝行覽．必己》。春秋時，宋國司馬桓有寶珠，後因畏罪逃亡，投珠于池中。景公派人汲乾池水，但尋珠不著，而池中的魚卻因此死亡。後世將此比喻受牽連而遭到的禍害。DS-8201 在設計上與T-DM1有一個最大的差異之處，就是它擁有這項讓HE2R-2陽性癌細胞周遭的HE2R-2陰性癌細胞會受到”池魚之殃”。這種武功也叫做“旁殺效應”，可能更容易讓人心領神會。這一招武功密技可以說是”灰熊”厲害。我們都知道腫瘤是個非常複雜的組織，它的異質性常常非常高，即使是檢測為HER2陽性的癌細胞，裏面仍然會混雜有很多癌細胞HER2水平很低，甚至沒有HER2的表達，也就是說HE2R-2陽性癌細胞周遭的鄰居，可能許多芳鄰都是HE2R-2陰性的癌細胞。按照常理，非HER2陽性的癌細胞，ADC藥物無法導航到HE2R-2陰性的癌細胞，導致他們對HE2R-2陰性的癌細胞其實是沒輒的。

但是DS-8201 在設計上做了進一步的改良；讓它成為一個神奇的例外。由于DS-8201 在設計上連接子改良成是可剪切的，DS-8201進入癌細胞之後，攜帶的核彈頭會與抗體解除了”人與人”的連結，各自獨力行動。而其所攜帶的核彈頭具備特殊的脂溶性，它可以自由穿透由脂質所形成的細胞膜，所以該核彈頭可以跑到HE2R-2陽性癌細胞的外面，進而”與鄰為禍”。如此一來HER2陽性癌細胞周圍的HER2低表達癌細胞就會遭受池魚之殃了，因為核彈頭就是化療藥物，而且是強力核爆彈，既能從癌細胞出來，也就能自由進去，因此周邊的HER2低表達的癌細胞，就會被該化療藥物一併擊殺，管你HER2陽性還是陰性，我通通給你這些癌細胞亂炸一通。目前另一種用于乳癌治療的ADC類藥物T-DM1就不具備這種旁殺效應。

而DS-8201 在設計上也增加了該藥物於血液中的穩定度，減少藥物在達到腫瘤細胞前滲出的狀況，更增加其作戰效率。此外，設計上也增加了 ADC 的平均藥物攜帶核彈頭的含量 (drug antibody ratio, DAR) 。從T-DM攜帶的3.5個化療藥物，至DS-8201 在設計上已經可以攜帶 7-8 個化療藥物，無形中更提高毒殺腫瘤的效力。

如上所述，核彈頭Deruxtecan擁有高效的細胞膜穿透能力，再加上一個抗體搭載8個毒性分子的高DAR比例，以及强大的抗癌活性，讓大規模的核彈頭Deruxtecan可以進入體內，順勢也針對HER2低表達癌細胞執行旁殺效應，讓抗癌效力發揮的淋漓盡致。

看到這裏，你可能就要擔心了，DS-8201所攜帶的核彈頭Deruxtecan會不會“殺紅了眼”，會不會更容易將腫瘤組織周邊的健康細胞也誤殺了呢？甚至DS-8201所攜帶的核彈頭Deruxtecan會否進入血液，隨著血液循環危及其他的組織或器官，導致嚴重的毒副作用呢？研究人員設計藥物時候考慮到了這個問題，所以他們讓該核彈頭Deruxtecan的半衰期特別短，在循環中的半衰期只有1.37小時。正如研究人員所願，研究數據也表明，DS-8201對HER2陰性細胞的影響僅在HER2陽性細胞相鄰的細胞中觀察到，而遠處的細胞不會受核彈頭Deruxtecan影響；或者說是僅在腫瘤微環境中檢測到核彈頭Deruxtecan的細胞毒殺性作用。而且臨床研究的毒副作用數據也支持這一研究結果。

DS-8201單藥或者聯合其他免疫治療等其他療法在胃癌、乳癌、大腸癌、肺癌，甚至是許多癌種中都開展臨床研究。第二期名為 DESTINY-Breast 01 臨床試驗結果顯示，在接受過多線治療(治療中位數是接受過 6 線)的 HER2陽性的轉移性乳癌患者患者，DS-8201單藥的治療效果為疾病控制時間高達 16.4 個月，更有傲人的 60.9% 的腫瘤反應率 (objective response rate, ORR)，這樣的結果使美國 FDA 及日本厚生勞動省於2019年12月同意加速核准該藥物的上市，做為接受過至少兩線治療失敗的 HER2陽性的轉移性乳癌患者的治療選擇。除了在晚期乳腺癌的治療上大放異彩之外，目前DS-8201單藥或者聯合其他治療於HER2陽性乳癌的三線、二線和術前新輔助的治療，以及HER2低表達接受過化療或未化療的乳癌患者的治療正在緊鑼密鼓地開展相關的臨床研究。

2022年美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會更公布了DESTINY-Gastric01研究的最終總體生存時間的（OS）結果。該研究探索了DS-8201單藥對比上化療，於後線治療HER2陽性進展期胃癌（GC）或胃食道結合部（GEJ）腺癌患者的療效和安全性。該研究收錄了癌症患者按照2:1比例隨機接受DS-8201單藥(劑量 6.4 mg/kg 每3周)或是抗癌妥，紫杉醇等醫師所選擇的經驗性化療處方。根據體能狀態評分和HER2狀態分層。主要研究終點是獨立中心委員會評估的治療反應率。關鍵次要終點包括總體生存時間，反應持續時間（DOR），無疾病惡化生存期（PFS），疾病控制率（DCR）和安全性。