文:癌症新觀點/話聊俱樂部/中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師

根據臨床共識，建議分析基因型態，包括全RAS、BRAF、HER2 和錯配修復 (MMR) 的狀態評估，來確定轉移性大腸直腸癌患者的預後和治療患者的策略。

特別是，BRAF突變佔轉移性大腸直腸癌患者的 8-10%，超過 90%的 BRAF突變是密碼子 600 發生了錯義的突變，導致纈氨酸氨基酸取代谷氨酸 ，醫界常稱為BRAF V600E 突變，這是一個預後不佳的因素。這類患者的中位總生存期確實很差，中位總體生存期大約只有 10 至 20 個月之間。甚至部分患者的整體存活時間差到，只有其他沒有這種基因突變患者的第一線治療的控制時間。

此外，不同於 V600E 的 BRAF 突變，則稱為BRAF non-V600E突變，大約佔轉移性大腸直腸癌患者的 2%，但是它們有有別於BRAF V600E 突變的特殊臨床病理，且預後比BRAF V600E 突變要來得更好。與 BRAF V600E 突變的轉移性大腸直腸癌不同，BRAF non-V600E 的轉移性大腸直腸癌，通常是左側原發、非粘液性、微衛星穩定性(MSS)，沒有腹膜轉移，導致其有較好的存活時間，並且不需要使用BRAF V600E 突變的轉移性大腸直腸癌相同的治療方法

在生物學上，BRAF突變的轉移性大腸直腸癌患者，特徵通常為高度甲基化、微衛星不穩定性 (MSI) 和屬於共有分子亞型 1 (CMS1)。特別是，高度微衛星不穩定性(MSI-H) 的特徵和 BRAF V600E的突變經常會重疊發生，多達 50% 的 BRAF V600E 突變的轉移性大腸直腸癌，屬於高度微衛星不穩定性(MSI-H)。

值得注意的是，那些攜帶有 BRAF V600E 突變且同時有高度微衛星不穩定性(MSI-H)的轉移性大腸直腸癌，總是散發性的大腸直腸癌，不是遺傳性大腸直腸癌-林區症候群。這是相關的，因為眾所周知，倘若同時伴隨 MSI-H 狀態的話，他們因此可以從檢查點抑制劑的免疫治療中獲益。現在，pembrolizumab是攜帶 BRAF V600E 突變的且同時有高度微衛星不穩定性(MSI-H)的轉移性大腸直腸癌的新標準治療。 如果免疫療法有禁忌或不可用，化學治療仍然是一種選擇。

而BRAF 是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，在MAPK/ERK訊號傳導路徑反應中，BRAF作為啟動下游 RAS基因的關鍵角色。 所以當BRAF V600E突變後，會導致該訊號傳導路徑的不當地被激活，導致了細胞增殖不受控制、細胞遷移、血管生成和逃避細胞的凋亡，促成癌化的過程。

目前知道BRAF V600E 突變是黑色素瘤、非小細胞肺癌和毛細胞白血病等多種惡性腫瘤的重要治療靶點。

2021年對於BRAFV600E 突變的轉移性大腸直腸癌而言，是個跨時代的進步的一年，結合 encorafenib 和cetuximab的標靶治療，首次提供了BRAF V600E 突變的轉移性大腸直腸癌患者有機會把生存率再次的突破性進展。

所以針對BRAFV600E 突變的轉移性大腸直腸癌，目前推薦的治療選擇包括第一線治療中是化療搭配抗VEGF的標靶治療，第二線治則是聯合使用 EGFR 和 BRAF 抑制劑（encorafenib 和cetuximab）。

然而，最近有一項薈萃分析表明，在 BRAF V600E 突變的轉移性大腸直腸癌患者，如果與標準的雙藥化療合併抗血管新生標靶藥物bevacizumab相比，三藥化療FOLFOXIRI 合併抗血管新生標靶藥物bevacizumab的治療。並沒有額外的幫忙。此外，在 BRAF V600E 突變、但屬於微衛星穩定性(MSS)的轉移性大腸直腸癌患者，BRAF標靶藥物加上免疫檢查點抑制劑的組合也很有話題性。甚至有人提出高劑量維生素 C 的治療，可能是一個具有挑戰性的方向，儘管仍有幾個問題有待解決，例如正確的劑量和輸注時間安排。

然而，大約有 20% 的 BRAF V600E 突變的轉移性大腸直腸癌患者，從初始診斷起存活可以超過 24 個月。根據分子共有亞型 (CMS)的分類上，在 CMS1 亞組中有絕大多數都被鑑定為 BRAF V600E 突變體，而剩下的少數BRAF V600E 突變者則分散在其他 CMS 的亞型中。然而，CMS 分類並不能解釋BRAF V600E 突變的轉移性大腸直腸癌的預後為何會有異質性。 但是迄今為止，尚未使用任何分子亞型或臨床分類來設計的針對 BRA FV600E 突變 的轉移性大腸直腸癌患者的臨床試驗，且也沒有正在進行。

由於基礎醫學試驗和臨床試驗的積極發展，BRAF V600E 突變轉移性大腸直腸癌的治療在過去十年中一直有不斷地在改進。 使用癌症免疫療法現顯然改變了BRAF V600E 突變轉移性大腸直腸癌的治療，特別是在部分為高度微衛星不穩定性中也提供了驚人的結果。 目前正在進行的利用新策略的臨床試驗果，例如使用不同標靶藥物和免疫檢查點的組合，正等待在精準醫療範疇下進一步擴大這種特殊轉移性大腸直腸癌亞型的治療選項。

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此處文章乃是醫療照護資訊的整理，請勿引據文章內容自行採取醫療決定；如有臨床治療之需求，建議還是應該尋求專業醫療人員的協助。

陳駿逸醫師醫療門診服務時段

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