文:癌症新觀點/話聊俱樂部/中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師

中繼投手係指於賽事中不是第一位上場的投手，也不是最後一位上場的投手。在正常情況下，中繼投手多於第五局至第七局出場，接替先發投手登板投球。好的中繼投手，不只要無失分，更重要的是不要被逆轉，甚至可以贏得更多個出局數。

在RAS突變的轉移性大腸直腸癌的世界，原本的治療方式就相當有限，第一線的標靶藥物目前只有bevacizumab，所以RAS突變的轉移性大腸直腸癌患者第一線的治療，也就是先發投手大多是給予化療合併或不合併標靶藥bevacizumab。當第一線治療讓病情有些起色，腫瘤控制情況不錯的時候，往往病人體能有些受損，或是無法繼續耐受化療，想要暫時休兵，過去就有許多策略安排在這個先發治療之後，但是病情仍屬樂觀之際，可能採用積極監控而不給予治療藥物的策略、或是改採口服化療、或是改用單用標靶等等之維持性治療，作為中繼投手。然而，對於RAS突變的轉移性大腸直腸癌，本身的基因變異，造成預後本來就不佳，所以是否有更好的中繼維持性，就變成對RAS突變的轉移性大腸直腸癌而言，有迫切的需要。

看官們請瞧瞧是否有新招式，可以應付呢?

首先，癌細胞增生是需要借助細胞週期的啟動。而細胞周期又叫做細胞增殖期，是細胞從一次分裂開始到下一次分裂完成結束所經歷的完全過程。

細胞周期主要任務就是將遺傳物質DNA的複製合成，然後進入分裂期後完成細胞的增殖，就完成了一個細胞周期。然而根據細胞增殖周期的不同生化特點，又將其分爲四個連續的時期。分別是G1期（DNA合成的前期），S期（DNA合成期），G2（DNA合成的後期），M期（有絲分裂期）。

而細胞週期的進展：G1期→S期→G2期→M期。 G1期:進行細胞生長，S 期:進行DNA的複製,使DNA成為相同的兩份，至於G2期則是用來製造蛋白質,準備細胞分裂的所需物質，而M期就是有絲分裂期，爲進行染色體分離和細胞質分裂的階段，使一個細胞增殖成兩個細胞，且每個細胞都有完整的一份DNA。

有一個特殊的Wee1激酶，主要的任務是參與細胞周期的G2進入M期當中的檢查點工作，並切擔任DNA損傷修復過程的關鍵激酶。

目前已經知道有超過50%的癌症存在有p53基因的缺失或突變，導致細胞周期G1進入S期當中的檢查點的功能因此有所缺陷，使得具備有p53基因的缺失或突變腫瘤，其細胞DNA的複製及損傷修復的過程更仰賴G2進入M期當中的檢查點的功能。

所以當我們想辦法去抑制Wee1激酶的活性後，如此腫瘤細胞的DNA損傷就無法及時修復好，能夠順利地進入M期，因此造成後代的癌子癌孫的基因組呈現不穩定性和期內的染色體有缺失，引發有絲分裂的灾難，導致癌細胞的凋亡。

有一款新型的小分子選擇性Wee1激酶抑制劑，簡稱Wee1標靶藥物-adavosertib，是阿斯利康公司所研發的，就是藉選擇性地抑制Wee1激酶，進而阻滯攜帶有p53基因缺陷型的惡行腫瘤細胞，G2/M期檢查點功能損壞，無法完成細胞DNA的複製及損傷修復的過程，引發腫瘤細胞的死亡，最終達到治療腫瘤的目的。

目前這種靶向癌細胞的DNA損傷機制，已經成爲多種癌症的治療策略，例如卵巢癌和胰臟癌、攝護腺癌等。而WEE1是DNA損傷機制當中的一種核酪氨酸激酶，在細胞周期的調節中發揮核心的作用，包括作用于CDK1調節以及前面所提及的G2/M檢查點。

研究顯示，WEE1在多種癌症類型中有高度的表達，比如卵巢癌、胰臟癌、黑色素瘤、乳癌、白血病、肝癌、子宮頸癌、肺癌、鱗狀細胞癌、惡性膠質瘤和成神經管細胞瘤、攝護腺癌等。由于WEE1在腫瘤細胞周期的調控和DNA損傷修復的通路中發揮關鍵的作用，因此或許透過抑制WEE1的活性就可以達到良好的腫瘤控制的作用。其中神經內分泌腫瘤是一組罕見且異質性高的惡性腫瘤，具有神經細胞和內分泌細胞的共同特徵。高度惡性的神經內分泌腫瘤預後差且治療選擇有限。WEE1 酪氨酸激酶的小分子抑制劑 adavosertib先前已在臨床前和臨床的研究中，證實對高度惡性的神經內分泌腫瘤具有有效的抗腫瘤作用。

近期(2021年)發表于臨床腫瘤醫學期刊上的一項研究，正是探討了首款WEE1激酶小分子抑制劑Adavosertib，是否對于具有RAS和P53基因突變的轉移性大腸直腸癌的患者有積極性的維持治療的作用。

該項名為”FOCUS4-C”的臨床試驗，研究是在2017年4月~2020年3月期間進行，登記的817例轉移性大腸直腸癌患者中有718例患者進行了生物標記物的分析。最終247例患者被證實具備有RAS/P53突變。其中，151例患者於第一線藥物治療16周後達到疾病呈現穩定或腫瘤呈現緩解的狀態，這當中又有69例患者，按照2:1的比例隨機分配到Adavosertib組和積極監控組，其餘符合條件的82例患者隨機分配到同時進行的FOCUS4-N的研究中或不隨機入FOCUS4研究。而實驗組服用Adavosertib，每3周爲1個療程，分別於第一至第五天和第8至第12天，每日口服一次Adavosertib（250mg 或300mg）。該試驗的主要研究終點爲無疾病惡化的生存期（PFS）。

FOCUS4-C”的臨床試驗結果顯示，研究者發現，相較于積極監控組，實驗組服用Adavosertib讓PFS的改善更爲明顯，可以降低65%的疾病惡化風險，實驗組與積極監控組的中位PFS分別為3.61 與1.87個月。但在總體存活時間上，服用Adavosertib卻未因此而獲得明顯改善，中位總體存活時間分別為14.0個月與12.8個月。但是在腫瘤的反應率上，Adavosertib治療組相較於積極監控組，有更高的疾病控制率，兩者反應率分別為47% 與 28%。更有意思的是，Adavosertib治療組中又以在左側大腸原發癌症的治療活性優于右側。

至於RAS/TP53突變亞型是否會對Adavoserti活性有影響?

目前發現携帶KRAS密碼子12/13突變的患者，比較可以從Adavosertib的治療中明顯獲益。儘管在其他密碼子突變的KRAS突變或NRAS突變患者中未觀察到顯著的獲益。

此外，研究發現，KRAS的突變基因亞型和原發癌症的位置，對Adavosertib的治療效應有相互、叠加的影響。因爲在左側大腸原發癌症和KRAS 密碼子12/13突變亞型的患者，使用Adavosertib會有顯著的獲益，降低疾病惡化的風險高達84%；而在右側大腸原發癌症和非KRAS密碼子12/13的亞型，使用Adavosertib則出現有明顯的無獲益性。而TP53突變或PIK3CA突變的共發生卻不影響治療的結果。

至於副作用部分，使用Adavosertib的病人耐受性還好，出現較為嚴重的腹瀉有9%、嚴重的疲勞有11%、嚴重的噁心有5%、嚴重的中性白血球减少有7%。

FOCUS4-C的臨床試驗的研究結論告訴我們，Adavosertib對於具有RAS與p53突變轉移性大腸直腸癌患者，確實比起積極監控的消極應對策略而言，確實有可更好的病情控制，且治療的耐受性較好。對於這位深具潜力的新中繼投手，積極改善RAS與p53突變轉移性大腸直腸癌療效的逐夢成功，應該不遠了，。

資料來源:

J Clin Oncol. 2021 Nov 20;39(33):3705-3715. doi: 10.1200/JCO.21.01435. Epub 2021 Sep 18.

Inhibition of WEE1 Is Effective in TP53- and RAS-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Trial (FOCUS4-C) Comparing Adavosertib (AZD1775) With Active Monitoring

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此處文章乃是醫療照護資訊的整理，請勿引據文章內容自行採取醫療決定；如有臨床治療之需求，建議還是應該尋求專業醫療人員的協助。

陳駿逸醫師醫療門診服務時段

http://www.cancerinfotw.org/index.php/nursing-rehabilitation/faq/1882-2021-09-13-14-32-19

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