文:癌症新觀點/話聊俱樂部/中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師

曾幾何時，HER2陽性乳癌是乳癌所有分子亞型中預後最差的差，一旦處於轉移性疾病狀態，過去只有傳統化療的選項，導致其中位總體生存期只有15個月。

Trustuzumab是首款HER2單株抗體的標靶藥物，該項藥物的問世是實體腫瘤進入標靶治療的最重要進展之一。抗HER2標靶藥物搭配了化療可以達到最大的治療作用，這可能與HER2表達有一定程度的異質性有關，此外HER2過度表達細胞通常也具有較高的增殖率，所以對細胞毒殺性化學治療有較高反應性。

有鑒于此，開發了抗體藥物複合體(ADC)，這一類型的藥物中結合了標靶藥物、化療這二種治療的抗腫瘤特性。抗體藥物複合體一旦接觸到期藥品所設計之癌細胞表面的特定作用點之後, 例如HER2陽性乳癌細胞的HER2受體，就會將抗體後面的化療藥物, 直接投放在到癌細胞裏面. 所以化療藥物就能夠定點精準地去攻擊癌細胞, 而不會生到正常細胞。其實這一類藥物早已經出現在你我身邊有好幾年, 乳癌第一款較為多用的抗體藥物複合體(ADC)，就是 T-DM1、Kadcyla、賀癌寧，主要是用於HER2型的乳癌病人, 療效非常好.

近來這一年抗體藥物複合體(ADC)的發展越來越多. 例如:針對膀胱癌的 Enfortumab vedotin，而Sacituzumab Govitecan更是可以用於三陰性的乳癌病人，相信在未來幾年抗體藥物複合體(ADC)將會爆炸式出現。所以我們應該要花些功夫好好地了解一番。

抗體藥物複合體(ADC)的藥效動力學

抗體藥物複合體(ADC)是由人源化單株的抗體，主要是免疫球蛋白G（IgG），透過連接子與稱爲”載荷(payload)”的細胞毒殺性化療藥物相互結合。

正常情况下，抗體藉由抗原結合片段（Fab）去辨識以及結合癌細胞表面的靶抗原，透過內吞作用而去內化單株抗體的，經由細胞內的溶酶體進行蛋白質水解或酸化裂解”連接子”，進而在癌細胞內釋放出載荷(payload)的細胞毒殺性化療藥物。這種靶點依賴性的活化驅動方式，讓其更精準地對癌細胞發揮更專一性的細胞毒殺作用，因而可以有效减少藥物的全身副作用。每款抗體藥物複合體的藥物屬性皆不同，其治療上的獲益也頗爲複雜。

抗體藥物複合體如果具有穿透膜性的載荷可以在癌細胞內釋放後，就可以透過” 旁觀者效應”效應，將載荷(payload)上的細胞毒殺性化療藥物擴散到鄰近部位和鄰近細胞，誘導非抗原依賴性細胞毒殺作用。旁觀者效應頗有類似中國成語典故的池魚之殃，春秋時，宋國司馬桓有寶珠，後因畏罪逃亡，投珠於池中。景公派人汲乾池水，但尋珠不著，而池中的魚卻因此死亡。

這種旁觀者效應被認爲是某些類型的抗體藥物複合體對靶抗原為低表達或是異質性表達的癌症，仍然具有治療作用的潛力。而抗體的Fc段可以介導所謂的抗體依賴細胞毒作用（ADCC），也有助於抗體藥物複合體的抗腫瘤作用。

由此可知，抗體藥物複合體的抗腫瘤治療作用和副作用，會與抗體藥物複合體的連接子和載荷有密切相關，雖然抗體藥物複合體所針對的特異癌抗原最常被强調，但連接子是能確保載荷在血液和非癌症環境中仍可將載荷(payload)的細胞毒殺性化療藥物緊密地綁在抗體上，避免細胞毒殺藥物過早釋放於非癌症區域，造成”良民”的傷害。

目前根據生化特性，連接子分爲可裂解和不可裂解二大類。某些條件下，如腫瘤細胞或微環境中的蛋白酶、氧化還原環境、酸性pH值等，都可以協助裂解連接子能進而釋放載荷。而不可裂解連接子則校靠癌細胞內的蛋白酶體去降解，才能釋放載荷。

至於載荷則是强效細胞毒殺性化療藥物，分屬不同類別的藥物，包括微小管抑制劑、DNA插入劑和拓撲異構酶1的抑制劑。據估計，平均只有0.1%的抗體藥物複合體能到達腫瘤區域，所以有效抗癌的載荷要能够在亞納米摩爾的濃度誘導，就有強效的細胞毒殺作用。影響抗體藥物複合體療效的另一個重要因素就是藥物抗體比（DAR），即也就是平均每個抗體所能夠連接的細胞毒殺化療分子的數量。

目前美國FDA已經核准用於治療的HER2陽性乳癌的抗體藥物複合體，如下列所示:

1. Trastuzumab emtansine（T-DM1、Kadcyla、賀癌寧）

Trastuzumab emtansine（T-DM1）是首個核准可以用於治療HER2陽性晚期乳癌的抗體藥物複合體，也是最早核准可以治療術前新輔助治療後仍有殘留疾病的早期高風險HER2陽性乳癌患者。T-DM1中的Trastuzumab透過不可裂解的N-maleimidomethyl連接子，去與强效微小管抑制劑DM 1化療藥物所連接，DAR爲3.5，也就是平均每個抗體夠連接3.5個DM 1化療的藥物分子。除了載荷本身具備的抗腫瘤作用外，而T-DM1保留了Trastuzumab的所有標靶抗癌功能，包括ADCC和致癌信號傳遞抑制的作用。

根據EMILIA和TH3RESA研究數據，T-DM1核准作爲HER2陽性晚期或轉移性乳癌的第二線以上的治療。EMILIA是一項第三期臨床試驗，研究比較了T-DM1與Capcitabine/Lapatinib，分別治療Trastuzumab搭配紫杉醇治療失敗的HER2陽性晚期或轉移性乳癌，探討這種治療的療效，結果顯示T-DM1可以有意義地延長病患的存活時間。

而TH3RESA研究中，則是針對多綫治療失敗後的HER2陽性轉移性乳癌患者，發現使用T-DM1治療的獲益明顯優於傳統的標準化學治療。

至於為何獲得核准?可以用於治療術前新輔助治療後仍有殘留疾病的早期高風險HER2陽性乳癌患者。主要是根據KATHERINE研究的結果，T-DM1治療後可以使得3年無侵襲性疾病生存率明顯高于單獨Trastuzumab賀癌平的治療組，可以降低5 成復發的風險。

重要的是，T-DM1對HER2突變的乳癌似乎都有治療作用，無論HER2擴增/表達狀態如何，爲未滿足的臨床需求提供了曙光。總體而言，T-DM1的副作用算是可以控制良好的，常見不良事件包括胃腸道毒性、神經病變和左心室射出率的下降，多爲輕等程度。而相對嚴重且常見的副作用是血小板减少、肝功能異常。

2. Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）

Trastuzumab deruxtecan（T-DXd，又叫做DS8201，商品名enhertu，第一三共製造），是FDA核准可以用於HER2陽性晚期或轉移性乳癌的第二個抗體藥物複合體，用於治療至少接受過2種以上的HER2標靶治療的晚期HER2陽性腺癌。與T-DM1一樣，T-DXd也包含有Trastuzumab，但二者間有許多差異處。T-DM1的DAR爲3.5，也就是平均每個抗體夠連接3.5個DM 1化療的藥物分子，而T-DXd的DAR則高達8，，也就是平均每個抗體夠連接8個deruxtecan的化療藥物分子。deruxtecan是載荷(payload)上的細胞毒殺性化療藥物，為一種强效拓撲異構酶抑制劑。此外，T-Dxd擁有可裂解的連接子，可以由癌細胞中本來就功能上調的組織蛋白酶和溶酶體酶所裂解。更何況其載荷是可以透膜，就會具有上述的旁觀者效應，所以會對HER2表達異質性或是低程度表達的腫瘤細胞同時也具有治療作用。這一特性是T-DM1所不具備，也解釋了爲什麽T-DXd對T-DM1困難治療的仍會很有療效。甚至是在T-DXd與T-DM1的諸神之戰，T-DXd更是遠勝於T-DM1，完全取代T-DM1在HER2陽性晚期或轉移性乳癌的第二線霸主的角色。

而T-Dxd最常見的副作用是噁心和骨髓抑制，好在都是輕微程度，但間質性肺炎的副作用風險是值得高度關注，這種T-Dd所引起的間質性肺疾病，嚴重程度變化較大，所幸在臨床使用經驗越來越豐富下，這項副作用的程度與發生率，正在逐步趨緩與下降。

正在研究的HER2陽性乳癌的抗體藥物複合體，如Trastuzumab duocarmazine（SYD985），它是由Trastuzumab、可裂解的連接子和屬於載荷的duocarmycin化療藥（强效DNA烷化劑，以無治療作用的前驅藥形式seco-duocarmycin存在）組成。該藥物的載荷可以透膜，有進入鄰近細胞的潜力，不論HER2表達情况如何，SYD985也會具有上述的旁觀者效應。在早期的期研究顯示，SYD985的毒性尚屬可接受，對HER2陽性和HER2低度表達的乳癌（定義爲HER2 1+或2+/FISH未擴增）均具有治療作用。

參考文獻

Ferraro E, Drago JZ, Modi S. Implementing antibody-drug conjugates (ADCs) in HER2-positive breast cancer： state of the art and future directions. Breast Cancer Res. 2021;23(1):84.

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旁觀者效應

此處文章乃是醫療照護資訊的整理，請勿引據文章內容自行採取醫療決定；如有臨床治療之需求，建議還是應該尋求專業醫療人員的協助。

陳駿逸醫師醫療門診服務時段

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