文:癌症新觀點/話聊俱樂部/中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師

大腸直腸癌是全球癌症相關死亡的主要原因之一。

個體化的治療主要是根據其組織學特徵和遺傳特徵對癌症新進行亞型的分類，在對亞型給予最適合的治療。

黏液性大腸直腸癌腺癌-獨特的大腸癌

大腸直腸癌最常見的病理學亞型是腺癌，其中粘液腺癌是一種獨特的亞型，其特徵是含有豐富的粘液成分，至少佔了腫瘤體積的 50%。約10%–20% 的 大腸直腸癌患者屬於大腸直腸癌粘液亞型腺癌(mucinous adenocarcinoma)，但據觀察，這一比例在亞洲應該比較低，在西方國家較高。

在臨床病理方面，黏液性大腸直腸癌腺癌發生在近端大腸，比在直腸或遠端結腸中更常見。與非粘液性結直腸腺癌相比，女性和年輕患者罹患黏液性大腸直腸癌腺癌的比例均較高。此外，黏液性大腸直腸癌腺癌經常是已處於晚期階段時才被診斷出來，並且與非粘液性大腸腺癌相比，它們對大腸癌化療的反應通常比較差

黏液性大腸直腸癌有別於其他類型大腸癌的治療標的

分子基因的評估，顯示粘液性和非黏液性大腸直腸癌之間存在顯著差異，表明腫瘤發生的機制不同。 MUC2 蛋白的過度表達是區分粘液性結直腸腺癌與其非粘液性對應物的最明顯的分子基因突變之一。黏液性大腸直腸癌還與高度微衛星不穩定性 (MSI-H) 相關，這與 Lynch 症候群，一種遺傳性大腸癌症候群有關聯。此外，黏液性大腸直腸癌 也與Ras-Raf-MEK-ERK 訊號通路（RAS/MAPK 通路）的突變有關。

有關黏液性大腸直腸癌患者的預後和總體生存期的研究有些相互矛盾的結果。黏液性大腸直腸癌患者的治療目前是參照其他類型大腸癌的標治療準指南。然而，考慮到他們對目前的大腸癌化療的反應差，所以迫切需要個體化、專門因應的治療法，專門針對黏液性大腸直腸癌患者的治療。

黏液性和非黏液性大腸直腸癌目前治療方法和預後的比較

多項臨床試驗以評估黏液性大腸直腸癌組織學的預後價值。儘管黏液性大腸直腸癌在基因表達和組織學方面與非黏液性大腸直腸癌不同，但由於尚未針對黏液性大腸直腸癌患者制定專屬臨床指南，因此建議對粘黏液性大腸直腸癌患者採用一般大腸直腸腺癌的標準治療方法。

但由於黏液性大腸直腸癌的組織學特徵，與非黏液性大腸直腸癌患者相比，黏液性大腸直腸癌對於術前的新輔助化療和輔助化療的反應較差。正如所闡述的，當接受與非黏液性大腸直腸癌患者相同的治療藥物時，黏液性大腸直腸癌患者的療效普遍較差。因此，有必要為黏液性大腸直腸癌患者制定專門的治療計劃。

由於黏液性大腸直腸癌患者多屬於晚期，因此黏液性大腸直腸癌治療的臨床研究主要集中在2-4期。總結了 14 項臨床研究，這些研究根據腫瘤位置比較了粘液性和非黏液性大腸直腸癌患者的存活率，比較了各種治療類型、化療方案、腫瘤分期和記錄的患者人數。

五項研究調查了化療對大腸直腸癌患者的影響，每項研究都得出結論，儘管這些試驗中使用了不同的化療方案，但黏液性大腸直腸癌患者接受化療的整體存活期明顯比非黏液性大腸直腸癌患者要來得短。內格里等人對第四期粘液性和非黏液性大腸直腸癌給予以5-FU為基礎的一線化療作為治療，發現中位整體存活期分別為 11.8 和 17.9 個月。

卡塔拉諾等人對第四期粘液性和非黏液性大腸直腸癌患者使用 5-FU 與oxaliplatin和5-Fu或irinotecan為基礎的第一線聯合化療，發現中位中位整體存活期分別為 14.0 和 23.4 個月。梅肯坎普等人對 485 名患者應用capeciatbine、irinotecan和oxaliplatin作為第一線序貫或聯合治療，發現黏液性大腸直腸癌患者的中位整體存活期分別為 13.2 個月和 19.2 個月。在接受capeciatbine、oxaliplatin和Bevacizumab或是capeciatbine、oxaliplatin和cetuximab的患者中，中位整體存活期分別為 13.1 和 21.5 個月。此外，Park 等人探討黏液性大腸直腸癌與非黏液性大腸直腸癌癌患者相比，在術後給予5-FU 為底的輔助化療，第1-3期粘液性結直腸腺癌患者的 5 年存活率顯著較同期的非黏液性大腸直腸癌要低。

在一項姑息研究研探討用 FOLFOX-4方案治療第四期大腸直腸癌患者，觀察到黏液性大腸直腸癌和無黏液性大腸直腸癌患者治療後的中位 中位整體存活期分別為 8.0 和 18.0 個月。Catalano 等人進行的研究發現以5-FU 與oxaliplatin的化療作為2-3期大腸直腸癌患者的輔助化療，黏液性大腸直腸癌和無黏液性大腸直腸癌患者的 5 年 存活率分別為 78.6% 和 72.3%。另外也有人對第三期患者進行 FOLFOX-4 方案作為輔助化療單獨分析，發現黏液性大腸直腸癌和無黏液性大腸直腸癌患者治療後的 3 年無病生存率分別為 56.9% 和 79.2%。這些發現表明，與無黏液性大腸直腸癌患者患者相比，黏液性大腸直腸癌治療的預後通常比較差。

關於黏液性直腸癌的研究主要關注於術前放化療的選擇。大部分的研究結果表明黏液性直腸癌的組織學是使用術前治療後，預後不良的生物標誌物。術前放化療對於黏液性直腸癌患者，存活率較差和較差的腫瘤降期的成效。

在接受術前放化療後，3期黏液性直腸癌患者的腫瘤消退程度會高於非黏液性直腸癌患者。 Simha 等人也發現了類似的結果。在粘液性和非粘液性直腸腺癌患者接受術前放療與化療的研究中，進一步表明，全直腸系膜切除（TME）手術後的輔助性化療應該是改善粘液性直腸腺癌患者預後的獨立因素。因此，建議接受 TME 手術的直腸黏液腺癌組織學患者都需要進行術後的輔助化療。此外，Hugen 等人的一項研究發現對直腸腺癌患者使用術前放化療治療或術後輔助化療，發現以現行得術前治療，利如術前短期放療、術前放化療和 TME外科手術，可以縮小粘液性和非粘液性直腸癌的生存率上的差距。

包括使用FOLFOX-4、XELOX和 FOLFIRI在內的化療方案，目前都被認為是粘液性結直腸癌患者的常規治療選擇。對於無法繼續聯合用藥治療且相對虛弱的患者，還是推薦使用 5-FU 單一藥物的治療。發現與FOLFOX-4方案相比，FOLFIRI方案對粘液性結直腸癌患者的療效較好，疾病控制期可以有效地延長5個月，提示非粘液性直腸腺癌患者可優先考慮FOLFIRI方案。

免疫治療-黏液性大腸直腸癌治療的曙光?

傳統上，95%以上的大腸直腸癌一直是當前最夯免疫治療最大的冷區，而黏液性大腸直腸癌是否一直是個大腸癌界的怪咖，反而會受惠於免疫治療呢?

黏液性大腸直腸癌通常有較高的高度微衛星不穩定性 (MSI-H)發生率。已經證明，患有 MMR/MSI-H 腫瘤的癌症患者更可能從PD-1 免疫治療中受益，在高度微衛星不穩定性 (MSI-H)的大腸直腸癌患者也觀察到類似受惠於PD-1 免疫治療的結果，部分研究指出31.3% 的患者達到研究者評估的客觀腫瘤消退反應，69%的患者疾病控制達到12週或更長的時間。 高度微衛星不穩定性 (MSI-H)的大腸直腸癌僅佔所有大腸直腸癌患者的 15.0% 左右，但黏液性大腸直腸癌確有較高的 MSI-H 發生率，這一事實暗示黏液性大腸直腸癌是PD-1 免疫治療的良好選項。

黏液性大腸直腸癌治療的標靶該選甚麼?

Bevacizumab和cetuximab是晚期大腸直腸癌患者標靶治療中常用的兩種藥物。

大腸直腸癌是一種抗表皮生長因子受體 (anti-EGFR) 抗體，常與化療聯合使用。目前，少數研究大腸直腸癌對野生型 KRAS 粘液性和非粘液性大腸直腸癌患者的治療預後。有證據表明，對於左側大腸癌患者，化療加上抗 EGFR 抗體治療顯示出更好的結果，而相同的方案對右側大腸直腸癌沒有顯著益處。

而黏液性大腸直腸癌的腫瘤位於右側大腸癌是很常見，Bevacizumab搭配化療組患者的中位整體存活時間為 24.5 個月，而接受cetuximab與化療的患者的中位整體存活時間為16.4 個月。此外，一項研究證明有腹膜轉移的大腸直腸癌患者，與單純化療相比，在化療中加入Bevacizumab會有與更長的整體存活時間。

然而，在 KRAS 野生型晚期或轉移性的大腸直腸癌患者中，無論是在化療中加入Bevacizumab和cetuximab作為第一線治療，整體存活時間是沒有顯著差異的

目前很少有全面的臨床研究調查標靶治療對組織學黏液性大腸癌患者的影響。研究表明，一名局部晚期的橫結腸黏液性大腸直腸癌患者接受capecitabine節拍性化療和Bevacizumab的治療 4 個月，隨後接受了根治性手術，治療意圖由保守性變為治愈性。這一證據表明標靶分子治療可能有用於黏液性大腸癌患者。在這方面，由於文獻證據不足，僅推薦對第四期轉移性黏液性大腸癌患者進行標靶分子治療，而不推薦對1-3期患者術後患者進行標靶分子治療。對於右側大腸癌患者或 RAS 突變大腸直腸癌的患者，建議使用Bevacizumab。對於左側黏液性大腸癌患者患者，Bevacizumab可作為一線治療，而把cetuximab作為第二線治療，但如果治療失敗，則可使用regorafenib作為三線治療。

有腹膜轉移的大腸直腸癌患者，第一線治療Bevacizumab可考慮。由於黏液性大腸癌組織學腫瘤更可能是位於 KRAS 突變患者的右側大腸，建議使用Bevacizumab作為黏液性大腸結直腸腺癌的首選。

腹腔熱灌注化療 (HIPEC)-黏液性大腸癌患的治療選項之一

HIPEC 常用於根除微小殘留病灶，尤其是癌症的腹膜播散。如前所述，由於與非粘液性大腸癌患患者相比，黏液性大腸癌患發生腹膜轉移的比例更高，因此 HIPEC 可以成為黏液性大腸癌患必不可少的治療選擇。

關於黏液性大腸癌患患者中標準化 HIPEC的建議:

七個關鍵 HIPEC 的參數，包括方法、流入溫度、灌注液體積、藥物、劑量、給藥時間和總灌注時間。儘管尚未對黏液性大腸癌患的詳細計劃進行充分研究，於黏液性大腸癌腹膜擴散患者，進行細胞減滅腫瘤手術後提供的標準治療，術中使用封閉技術HIPEC，也可用於闌尾原發腫瘤。此外，建議HIPEC的化療使用5-Fu、Mitomycin C (MMC) 或 Cisplatin。因此，HIPEC 可推薦用於有腹膜轉移的粘液性大腸直腸腺癌患者的地一線治療，儘管尚需要進一步對總體反應率和療效進行更全面的評估。

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此處文章乃是醫療照護資訊的整理，請勿引據文章內容自行採取醫療決定；如有臨床治療之需求，建議還是應該尋求專業醫療人員的協助。

陳駿逸醫師醫療門診服務時段

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