文:癌症新觀點/話聊俱樂部 陳駿逸醫師

過去十年來，化療一直是晚期或轉移性胃癌的首選治療，只要HER2表達為陰性的胃癌或胃食道交接處癌的第一線標準治療就是使用化療，但使用化療的中位總體存活時間難以突破1年。

免疫治療自2015年騰空出世，在肺癌、黑色素瘤、腎癌與肝癌都大放光彩，甚至喧賓奪主，已經成為第一線的標準治療。而晚期或轉移性胃癌的首選治療可否也順應時勢，來個世代交替，能否讓免疫治療也擠身晚期胃癌的首選治療?

免疫治療成為晚期胃癌的治療選項清單

而早先CheckMate 032臨床試驗的研究成果也已經證實，雙免疫治療nivolumab加上Ipilimumab也可以用於治療先前接受過治療的晚期HER2表達為陰性的胃癌或胃食道交接處癌症患者，雙免疫治療具有臨床意義和持久的抗腫瘤活性，且安全性尚可。

CheckMate 649讓免疫治療展露頭角

而CheckMate 649臨床研究，是一項關於免疫治療nivolumab加上傳統胃癌的化療與傳統胃癌的化療，分別比較在第一線治療晚期HER2表達為陰性的胃癌或胃食道交接處癌的成效，這是一個全球隨機性、開放標簽的第三期臨床試驗。研究結果證實免疫治療nivolumab加上傳統胃癌的化療確實要比起單純傳統胃癌的化療，更可以顯著改善患者的中位總體存活時間。

基于此研究結果，美國與台灣FDA相繼核准該免疫治療nivolumab加上傳統胃癌的化療的聯合治療方案可以用於第一線的治療適應證，可以治療晚期HER2表達為陰性的胃癌或胃食道交接處癌。

CheckMate 649臨床試驗的研究，收錄了年齡≥18歲、既往未給予治療、且為手術不可切除的晚期或轉移性的胃癌或胃食道交接處癌患者；HER2陽性患者會被排除在外；體能狀況屬於良好者。患者按照1:1比例隨機分爲三組，分別接受免疫治療nivolumab（每3 周給予360mg或每2 周給予240mg）加上傳統胃癌的化療（XELOX或FOLFOX），或是接受雙免疫治療nivolumab(1mg/kg)加上Ipilimumab(3 mg/kg )於4劑後轉換成單一免疫治療nivolumab做為維持治療，或是僅接受單純的化療。

CheckMate 649臨床試驗的研究雙主要終點，爲PD-L1聯合陽性評分（CPS）≥5患者接受免疫治療nivolumab加上傳統胃癌的化療組與單獨化療組的療效，探討中位總體存活時間與無疾病惡化時間的差異；次要終點則是包括PD-L1 CPS≥1患者接受免疫治療nivolumab加上傳統胃癌的化療組與單獨化療組的療效。此外也探討 PD-L1 CPS≥5患者如果是接受雙免疫治療與單獨化療組的療效。

免疫治療加化療組，與單獨化療組的療效比較:

免疫治療nivolumab加上傳統胃癌的化療組，與單獨化療組相比，免疫治療加上化療對於改善總體存活時間上是具有臨床意義。而在PD-L1 CPS≥5患者中，兩組的中位總體存活時間分別爲14.4個月和11.1個月，免疫治療加上化療組，會較單獨化療組的死亡風險降低30%，24個月的存活率更是足足改善12%；若是以所有患者來分析，兩組的中位中位總體存活時間分別爲13.8個月和11.6個月，免疫治療加上化療組會較化療組的死亡風險降低了21%，2年的存活率改善了9%。

隨著追蹤時間的延長，若PD-L1 CPS≥5和所有患者，與單獨化療組相比，免疫治療加上化療組可以維持了疾病控制上的獲益。於PD-L1 CPS≥5患者中，兩組的中位疾病控制時間分別爲8.1個月和6.1個月，疾病惡化風險會因為免疫治療的加入而減低3 成；在所有患者中，兩組的中位疾病控制時間分別爲7.7個月和6.9個月，疾病惡化風險會因為免疫治療的加入而減低21%（圖3）。

與單獨化療相比，免疫治療加上化療組的客觀反應率則是更高，腫瘤緩解時間更持久。在PD-L1 CPS≥5的胃癌患者，免疫治療nivolumab加上傳統胃癌的化療組，與單獨化療組相比，這兩組的中位客觀反應率分別爲60%和45%，中位緩解持續時間分別爲9.7個月和7.0個月。而如果分析所有患者，免疫治療nivolumab加上傳統胃癌的化療組，與單獨化療組相比，兩組的中位總體存活時間分別爲58%和46%，中位的治療有反應的時間則是分別爲8.5個月和6.9個月。

在高度微生物狀態不穩定(MSI-H)和微生物狀態穩定患者中，免疫治療nivolumab加上傳統胃癌的化療組，與單獨化療組相比，均觀察到nivolumab加上胃癌化療可以讓中位總體存活時間更長、腫瘤反應率也更高。

雙免疫治療與單獨化療組進行療效的比較:

在PD-L1 CPS≥5患者中，雙免疫nivolumab加上Ipilimumab治療組與單獨化療組進行療效的比較。在PD-L1 CPS≥5和所有患者中，均未觀察到雙免疫nivolumab加上Ipilimumab治療與單獨化療相比，會延長疾病控制時間。儘管雙免疫組的腫瘤治療的緩解率有意義的低于單純化療組，但PD-L1 CPS≥5和所有患者的腫瘤緩解持續時間會比起單獨化療組要來的更長。

在高度微生物狀態不穩定(MSI-H)患者中，儘管這類特殊族群的樣本數目較小，但與化療組相比，雙免疫治療組的中位總體存活時間則是比較長，腫瘤反應率更高，雙免疫治療組與單純化療組分別為70%和57%。

安全性方面，nivolumab加上胃癌化療組之最常見且式嚴重等級的副作用，包括中性顆粒性白血球减少症、中性白血球减少症、貧血。雙免疫治療組的血清脂肪酶有7%會升高，血清澱粉酶升高肝功能異常；而單獨化療組的副作用爲中性白血球减少症、中性白血球减少症、腹瀉。

晚期HER2表達為陰性的胃癌或胃食道交接處癌症患者如何看待??

在既往未經過治療的晚期HER2表達為陰性的胃癌或胃食道交接處癌症患者中，額外追蹤了12個月，與化療相比，nivolumab聯合化療則是繼續顯示出可以改善腫瘤患者的總體療效。

胃癌免疫治療思維的激盪

CheckMate 649研究結果幫助了確立晚期胃癌第一線使用免疫加化療的關鍵地位，2021年報告了CheckMate 649研究更新的數據，與之前報告的結論一致，nivolumab加上胃癌化療與單純化療組相比，nivolumab加上胃癌化療組可以提高PD-L1 CPS≥5的胃癌患者和全體的胃癌患者、無疾病惡化時間和腫瘤緩解率。但是要注意CheckMate 649研究中PD-L1 CPS＜5的患者，免疫的加入無法讓化療組的整體療效加強，給病患的幫助非常低。因此，雖然目前核准所有晚期胃癌，免疫加化療都是首選治療，但是否PD-L1 CPS＜5的患者也應該接受免疫治療，有待進一步的探討。而胃癌的雙免疫治療療效並沒有像在食道癌CheckMate 648研究結果一樣，中位總體存活時間優于單純化療，爲什麽雙免疫治療在CheckMate 649和CheckMate 648研究會出現不同的研究結果呢？或者說爲什麽雙免疫治療在胃癌和食道癌的療效不同呢？可能是免疫藥物劑量的問題，CheckMate 649研究使用的是nivolumab劑量為1mg/kg、Ipilimumab劑量為 3mg/kg，而CheckMate 648研究則是相反，nivolumab劑量為3mg/kg、Ipilimumab劑量為 1 mg/kg。但對比兩項研究的治療相關副作用或嚴重不良反應發生率其實是相當的。

但食道癌和胃癌在免疫治療方面還是有很大生物學行爲不同，在CheckMate 648研究中免疫治療和化療組的存活曲綫交叉約在6個月左右，而在CheckMate 649研究則是大約在12個月左右。這是否暗示食道癌對免疫治療可能發揮療效的時間更快，而胃癌是更慢的?更何況胃癌患者在免疫治療未發揮效果就已經死于疾病惡化，這也或許導致了雙免疫治療在胃癌的功敗垂成。

此外，在高度微生物狀態不穩定(MSI-H)胃癌患者的分析發現，可以從單純雙免疫治療對比於單純化療的死亡風險降低了72%，而單一免疫聯合化療對比於單純化療的死亡風險降低了62%，足以見得單純免疫治療在高度微生物狀態不穩定(MSI-H)胃癌患者可能就足夠可以發揮延長生存的作用，可能並不需要與化療聯合。

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此處文章乃是醫療照護資訊的整理，請勿引據文章內容自行採取醫療決定；如有臨床治療之需求，建議還是應該尋求專業醫療人員的協助。

陳駿逸醫師醫療門診服務時段

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