CAR-T細胞治療在未來實體癌症是否會成為絕響??

實體癌症的癌症抗原確實比血液癌症更具有異質性，且相較于正常組織，這些癌症抗原雖然確實在腫瘤組織中有過度的表達。然而，由于實體癌症本身就是高度異質性和基因組的不穩定性，導致了這些特異性癌抗原的表達水平通常並不一致。另外，彌漫性的轉移癌症的腫瘤內的高度異質性也值得關注。儘管目前在胃癌領域已經發現Claudin18.2這種CAR-T細胞治療中極富潜力的靶點，未來仍然需要克服癌抗原逃逸、腫瘤異質性等等問題，方有機會進一步優化Claudin18.2的CAR-T細胞的特異性。而類Notch受體所誘導的CAR-T細胞治療以及雙特異性的CAR-T細胞治療，部分研究已經證實其優于單一靶點的CAR-T細胞治療的抗癌效果，但是考慮到相關技術仍不成熟，臨床試驗的數據也較少，有待進一步的探索。

另一方面，實體癌症微環境存在有免疫的抑制以及免疫適應性反應，都可能因此阻礙CAR-T細胞輸注後對癌細胞的破壞，最終可能出現CAR-T細胞治療的抗藥性。過去研究也證實，許多與癌症相關的髓系細胞(MDSC)會産生免疫抑制的細胞激素，例如IL-10和TGF-β，進而會阻斷T細胞所介導的腫瘤殺傷反應。此外，給予持續的抗原暴露和發炎反應信號的暴露，可能最終也都會導致T細胞功能的耗竭。

而增加促進浸潤的趨化激素、阻斷免疫抑制的相關細胞激素，都可能會有助于CAR-T細胞治療向實體癌症的腫瘤區域進行浸潤，因而保障了CAR-T細胞治療效果的持續性。

值得一提的是，過去有使用免疫檢查點抑制劑的治療，但其後又發生病情惡化的患者，通常對CAR-T細胞治療仍有一定的反應，這意味著免疫檢查點抑制劑與CAR-T細胞治療二者存在著不同的作用機制，暗示著聯合兩者使用的治療潜力。因此，在未來CAR-T細胞治療在胃癌以及其他實體癌症的應用，CAR-T細胞治療將需要搭配其他免疫調節治療，才有望實現更佳的療效。