針對Claudin18.2的 CAR-T細胞治療晚期胃癌的實務上考量

使用化療預先處理，將淋巴細胞清除，被認爲有助于增强過繼細胞免疫治療的抗癌療效。在CAR-T細胞治療中，化療預先處理一方面是需要藉此去除抑制CD8+ T細胞的免疫調節性T（T-reg）細胞，另一方面還需要藉此去清除腫瘤微環境中抑制免疫的細胞激素，以保障免疫效應細胞的增殖。

過去相關研究較傾向于使用單一劑量的化療cyclophosphamide來達成淋巴細胞的生物清除，近來年會添加fludarabine或使用全身性放療則會更有效。值得注意的是，多項臨床研究證實淋巴細胞清除的化療也可能帶來治療相關的毒性。因此需要基于患者的一般狀况，結合CAR-T細胞治療的病患耐受程度，綜合評估淋巴細胞清除方案是否可行。

實體癌症的腫瘤微環境複雜，經典的fludarabine與cyclophosphamide的方案在實體癌症的淋巴細胞清除效果往往並不理想，造成數住後CAR-T細胞在體內的擴增不明顯，且難以在腫瘤組織處進行擴增、維持持續性的存在，從而發揮抗腫瘤作用。

已經有臨床前與臨床數據顯示，搭配白蛋白紫杉醇的方案的淋巴細胞清除效果，因為可以破壞細胞與基質的交互作用，低劑量白蛋白紫杉醇也會减輕腫瘤相關髓系來源抑制細胞(MDSC)的免疫抑制作用。所以CT041所使用的化療預先處理，就是採納fludarabine與cyclophosphamide聯合白蛋白紫杉醇的方案，執行淋巴細胞的清除，並且未引起新的安全性風險。

安全性方面，CAR-T細胞治療最令人擔憂的神經毒性、細胞激素釋放症候群等副作用。截至目前，Claudin18.2 的CAR-T細胞治療還未報告有嚴重的脫靶效應和劑量限制的毒性，主要是因為Claudin18.2是一個獨特性靶點的選擇，一定程度避免了Claudin18.2的脫靶效應所造成的治療相關毒性。另外，人源化的Claudin18.2 scFv的設計也降低了CAR-T相關毒性的發生率。