CAR-T細胞治療在實體癌症初試啼聲

用于實體癌症的CAR-T細胞治療一直存在著許多困難，如何在實體癌症的治療基礎上去平衡其療效與安全性、最大限度發揮其抗癌作用，都是目前的研究重點。既往CAR-T細胞治療在血液系統癌症之所以大成功的原因，很大程度上取决于這三個因素：

一、       血液系統癌症有一個明確且可以識別癌抗原靶點，

二、       是該抗原靶點在癌症病變範圍內是均勻表達的，

三、       CAR-T細胞對身體其他部位造成的毒性，也就是脫靶效應大多是可以控制的，允許有一個較寬的治療窗口。

雖然現在CAR-T免疫療法只能辨認少數血液癌症的癌細胞抗原，但未來則是充滿潛力與展望，不管是哪種癌症，只是癌細胞有可以辨認的特殊標誌，就有可能被設計出特殊的CAR-T細胞來治療，其發展前景是值得期待的。所以近年來，學界一直在嘗試CAR-T細胞應用在實體癌症的治療。

2021年針對發病率和死亡率均較高的胃癌，CAR-T細胞治療的相關研究取得了突破性進展。針對胃癌的最新研究中展現出極具前景的療效，爲胃癌後綫治療帶來了新的曙光。讓我們來一窺究竟。

在2021年歐洲腫瘤內科學會年會（ESMO）上，中國科濟藥業公布了他們自主研發的CAR-T細胞治療産品-CT041，治療Claudin18.2表達陽性消化道癌症患者的臨床試驗的結果。CT041是一款全球首創的、針對Claudin18.2癌抗原的自體CAR-T細胞治療産品，用于治療Claudin18.2表達陽性實體癌症，例如胃癌/胃食道結合部癌及胰臟癌。

Claudin18.2是一種在細胞間的整合膜蛋白，Claudin家族有24個亞型，它們可以調節組織滲透性、細胞旁的轉運和信號傳導。Claudin 18.2在正常生理狀態下只會在胃粘膜上皮細胞表面有表達，如果出現在惡性腫瘤組織中則會導致緊密連接被破壞。過去研究發現，包括胃癌、胰臟癌在內，已經有多個癌種被報告有Claudin18.2蛋白的高度表達，26%患者的Clandin 18.2 表達≥70%，41%患者的表達≥50%，而且和現有的可作用靶點，包括HER2、FGFR2、EGFR、PD-L1、EBV、dMMR等，並沒有太多的共表達。因此該蛋白被視爲胃癌和其他多種類型消化道癌症的潜在治療靶點。CT041是全球首款針對Claudin18.2的CAR-T細胞療法；2020年，CT041獲得美國FDA授予孤兒藥的資格，用于治療胃腺癌和胃食道交接處癌。Claudin是亞型2（，它可以暴露到。它在高表達的腫瘤中表達相對一致。

此次在歐洲腫瘤內科學會年會公布的研究成績，是截至2021年4月8日，共有37例消化系統癌症患者接受CT041輸注，中位研究追蹤時間爲7.6個月。

所有患者接受CT041，治療的總體腫瘤客觀反應率爲48.6%。其中，胃癌患者反應率更是高達57.1%；對於既往至少接受過二綫治療失敗的18例胃癌患者（且有44%患者先前接受過PD-1或PD-L1免疫治療，但最終失敗），CT041治療的總體腫瘤客觀反應率爲爲61.1%，中位無惡化生存期有5.4個月，中位總體生存期爲9.5個月。

這款CAR-T細胞治療産品-CT041的安全性方面，最常見的嚴重等級副作用爲血液學毒性和粘膜損傷，但可以在2周內恢復；未觀察到免疫效應細胞相關的神經毒性、治療相關的死亡和嚴重等級的細胞激素釋放症候群（cytokine release syndrome , CRS）。CT041最常見的毒性似乎與過去所認知CAR-T治療的毒性不同