文:癌症新觀點/話聊俱樂部 陳駿逸醫師

CAR（chimeric antigen receptor，嵌合投原受體）-T 細胞治療是一種癌症強大免疫治療的先驅。此療法是將免疫細胞從病患血液中取出，經過基因重組後免疫細胞便可以識別並攻擊癌細胞中的特定蛋白質，然後重新輸入病患的身體系統，讓改造過的免疫細胞發揮細胞免疫作用殺傷腫瘤，去破壞目標物—癌細胞。

CAR-T細胞治療是一種活體藥物

CAR-T細胞治療已在血液腫瘤中取得長足進展。2017年8月30日美國食品藥物管理局（FDA）核准了世界上第一個CAR-T細胞治療於小兒或年輕的B細胞急性淋巴性白血病，這個消息撼動了整個醫學界，也為未來的癌症治療開闢了一個新的領域。目前已成功地將CAR-T細胞治療應用在B型急性淋巴性白血病及惡性淋巴瘤

更具體的說，CAR-T細胞治療法是一種結合基因治療及細胞治療的免疫治療法，這是超越一般傳統的治療模式，達到個人化治療的新境界，也算是一種精準醫療。那為何CAR-T免疫細胞療法目前嗆向還是以B細胞的血液癌症為主呢?

因為大部份的常見癌症，舉凡胃癌、肺癌、肝癌、乳癌、大腸癌等，都是實體癌症，而實體癌症的專一性腫瘤抗原標記，也就是癌細胞所獨有，而正常細胞缺乏的腫瘤抗原標記，截至目前還不太清楚，但B細胞的血液癌症腫瘤抗原標記則是獨家代理抗原CD19則是是很明確的，因此我們只要在體外培養修飾專一度極高的、針對CD19來基改的 CAR-T細胞，就能夠找出帶有CD19的B細胞而準確攻擊。目前CART細胞治療的最常見的一種且是最大副作用，就是免疫風暴，也就是細胞激素釋放症候群（cytokine release syndrome , CRS）。作為其免疫相關職責的一部分，T細胞釋放細胞激素，化學信號，有助於刺激和調控免疫的反應。CAR-T免疫細胞療法可能導致細胞激素迅速大量釋放到血液中，這有可能導致危險的高燒和血壓急劇的下降。

CAR-T免疫細胞療法另一個潛在副作用就是B細胞會大量死亡，又稱為B細胞發育不全。CD19也會在正常的B細胞上表達，原本是負責產生殺死病原體的抗體。這些正常的B細胞也經常被輸入的CAR T細胞所殺死。為了避免B細胞發育不全。造成的負面衝擊，許多患者必須接受免疫球蛋白治療，此舉是為他們提供了抵抗感染的必要抗體。

因此CAR-T細胞治療的劑量的拿捏很重要，加上施打前無法評估CAR-T會在體內複製分裂的倍數，因此，已上市的CAR-T細胞治療產品都會被嚴格的追蹤副作用。

長久以來實體癌症治療仰賴三大利器，即手術、放射線治療及化學治療，二十一世紀以來標靶治療方興未艾，由於對癌細胞生理及分子機轉的瞭解，這一類所謂的小分子治療如雨後春筍般的出現，但是目前這些新藥大多只能控制病情，離治癒的終極目標還有很長一段距離，即便是目前最夯的免疫檢查點抑制劑，也還是不太成熟。

CAR-T細胞治療在實體癌症初試啼聲

用于實體癌症的CAR-T細胞治療一直存在著許多困難，如何在實體癌症的治療基礎上去平衡其療效與安全性、最大限度發揮其抗癌作用，都是目前的研究重點。既往CAR-T細胞治療在血液系統癌症之所以大成功的原因，很大程度上取决于這三個因素：

一、       血液系統癌症有一個明確且可以識別癌抗原靶點，

二、       是該抗原靶點在癌症病變範圍內是均勻表達的，

三、       CAR-T細胞對身體其他部位造成的毒性，也就是脫靶效應大多是可以控制的，允許有一個較寬的治療窗口。

雖然現在CAR-T免疫療法只能辨認少數血液癌症的癌細胞抗原，但未來則是充滿潛力與展望，不管是哪種癌症，只是癌細胞有可以辨認的特殊標誌，就有可能被設計出特殊的CAR-T細胞來治療，其發展前景是值得期待的。所以近年來，學界一直在嘗試CAR-T細胞應用在實體癌症的治療。

2021年針對發病率和死亡率均較高的胃癌，CAR-T細胞治療的相關研究取得了突破性進展。針對胃癌的最新研究中展現出極具前景的療效，爲胃癌後綫治療帶來了新的曙光。讓我們來一窺究竟。

在2021年歐洲腫瘤內科學會年會（ESMO）上，中國科濟藥業公布了他們自主研發的CAR-T細胞治療産品-CT041，治療Claudin18.2表達陽性消化道癌症患者的臨床試驗的結果。CT041是一款全球首創的、針對Claudin18.2癌抗原的自體CAR-T細胞治療産品，用于治療Claudin18.2表達陽性實體癌症，例如胃癌/胃食道結合部癌及胰臟癌。

Claudin18.2是一種在細胞間的整合膜蛋白，Claudin家族有24個亞型，它們可以調節組織滲透性、細胞旁的轉運和信號傳導。Claudin 18.2在正常生理狀態下只會在胃粘膜上皮細胞表面有表達，如果出現在惡性腫瘤組織中則會導致緊密連接被破壞。過去研究發現，包括胃癌、胰臟癌在內，已經有多個癌種被報告有Claudin18.2蛋白的高度表達，26%患者的Clandin 18.2 表達≥70%，41%患者的表達≥50%，而且和現有的可作用靶點，包括HER2、FGFR2、EGFR、PD-L1、EBV、dMMR等，並沒有太多的共表達。因此該蛋白被視爲胃癌和其他多種類型消化道癌症的潜在治療靶點。CT041是全球首款針對Claudin18.2的CAR-T細胞療法；2020年，CT041獲得美國FDA授予孤兒藥的資格，用于治療胃腺癌和胃食道交接處癌。Claudin是亞型2（，它可以暴露到。它在高表達的腫瘤中表達相對一致。

此次在歐洲腫瘤內科學會年會公布的研究成績，是截至2021年4月8日，共有37例消化系統癌症患者接受CT041輸注，中位研究追蹤時間爲7.6個月。

所有患者接受CT041，治療的總體腫瘤客觀反應率爲48.6%。其中，胃癌患者反應率更是高達57.1%；對於既往至少接受過二綫治療失敗的18例胃癌患者（且有44%患者先前接受過PD-1或PD-L1免疫治療，但最終失敗），CT041治療的總體腫瘤客觀反應率爲爲61.1%，中位無惡化生存期有5.4個月，中位總體生存期爲9.5個月。

這款CAR-T細胞治療産品-CT041的安全性方面，最常見的嚴重等級副作用爲血液學毒性和粘膜損傷，但可以在2周內恢復；未觀察到免疫效應細胞相關的神經毒性、治療相關的死亡和嚴重等級的細胞激素釋放症候群（cytokine release syndrome , CRS）。CT041最常見的毒性似乎與過去所認知CAR-T治療的毒性不同

針對Claudin18.2的 CAR-T細胞治療晚期胃癌的實務上考量

使用化療預先處理，將淋巴細胞清除，被認爲有助于增强過繼細胞免疫治療的抗癌療效。在CAR-T細胞治療中，化療預先處理一方面是需要藉此去除抑制CD8+ T細胞的免疫調節性T（T-reg）細胞，另一方面還需要藉此去清除腫瘤微環境中抑制免疫的細胞激素，以保障免疫效應細胞的增殖。

過去相關研究較傾向于使用單一劑量的化療cyclophosphamide來達成淋巴細胞的生物清除，近來年會添加fludarabine或使用全身性放療則會更有效。值得注意的是，多項臨床研究證實淋巴細胞清除的化療也可能帶來治療相關的毒性。因此需要基于患者的一般狀况，結合CAR-T細胞治療的病患耐受程度，綜合評估淋巴細胞清除方案是否可行。

實體癌症的腫瘤微環境複雜，經典的fludarabine與cyclophosphamide的方案在實體癌症的淋巴細胞清除效果往往並不理想，造成數住後CAR-T細胞在體內的擴增不明顯，且難以在腫瘤組織處進行擴增、維持持續性的存在，從而發揮抗腫瘤作用。

已經有臨床前與臨床數據顯示，搭配白蛋白紫杉醇的方案的淋巴細胞清除效果，因為可以破壞細胞與基質的交互作用，低劑量白蛋白紫杉醇也會减輕腫瘤相關髓系來源抑制細胞(MDSC)的免疫抑制作用。所以CT041所使用的化療預先處理，就是採納fludarabine與cyclophosphamide聯合白蛋白紫杉醇的方案，執行淋巴細胞的清除，並且未引起新的安全性風險。

安全性方面，CAR-T細胞治療最令人擔憂的神經毒性、細胞激素釋放症候群等副作用。截至目前，Claudin18.2 的CAR-T細胞治療還未報告有嚴重的脫靶效應和劑量限制的毒性，主要是因為Claudin18.2是一個獨特性靶點的選擇，一定程度避免了Claudin18.2的脫靶效應所造成的治療相關毒性。另外，人源化的Claudin18.2 scFv的設計也降低了CAR-T相關毒性的發生率。

CAR-T細胞治療在未來實體癌症是否會成為絕響??

實體癌症的癌症抗原確實比血液癌症更具有異質性，且相較于正常組織，這些癌症抗原雖然確實在腫瘤組織中有過度的表達。然而，由于實體癌症本身就是高度異質性和基因組的不穩定性，導致了這些特異性癌抗原的表達水平通常並不一致。另外，彌漫性的轉移癌症的腫瘤內的高度異質性也值得關注。儘管目前在胃癌領域已經發現Claudin18.2這種CAR-T細胞治療中極富潜力的靶點，未來仍然需要克服癌抗原逃逸、腫瘤異質性等等問題，方有機會進一步優化Claudin18.2的CAR-T細胞的特異性。而類Notch受體所誘導的CAR-T細胞治療以及雙特異性的CAR-T細胞治療，部分研究已經證實其優于單一靶點的CAR-T細胞治療的抗癌效果，但是考慮到相關技術仍不成熟，臨床試驗的數據也較少，有待進一步的探索。

另一方面，實體癌症微環境存在有免疫的抑制以及免疫適應性反應，都可能因此阻礙CAR-T細胞輸注後對癌細胞的破壞，最終可能出現CAR-T細胞治療的抗藥性。過去研究也證實，許多與癌症相關的髓系細胞(MDSC)會産生免疫抑制的細胞激素，例如IL-10和TGF-β，進而會阻斷T細胞所介導的腫瘤殺傷反應。此外，給予持續的抗原暴露和發炎反應信號的暴露，可能最終也都會導致T細胞功能的耗竭。

而增加促進浸潤的趨化激素、阻斷免疫抑制的相關細胞激素，都可能會有助于CAR-T細胞治療向實體癌症的腫瘤區域進行浸潤，因而保障了CAR-T細胞治療效果的持續性。

值得一提的是，過去有使用免疫檢查點抑制劑的治療，但其後又發生病情惡化的患者，通常對CAR-T細胞治療仍有一定的反應，這意味著免疫檢查點抑制劑與CAR-T細胞治療二者存在著不同的作用機制，暗示著聯合兩者使用的治療潜力。因此，在未來CAR-T細胞治療在胃癌以及其他實體癌症的應用，CAR-T細胞治療將需要搭配其他免疫調節治療，才有望實現更佳的療效。

結論:

基因編輯、基因調控以及mRNA技術的發展，已經在新冠疫苗研發上大放光彩，這些技術也將推動細胞治療進入癌症的臨床治療，CAR-T細胞治療的出現和進展，勢必在腫瘤治療領域開花結果，足以與免疫檢查點抑制劑的治療戶別苗頭。

儘管免疫檢查點抑制劑的治療搭配傳統胃癌化療已經成爲晚期胃癌第一線治療的標準方案，讓胃癌的治療跨入了免疫治療的世代，但接踵而至的對免疫治療産生抗藥性的難治患者，其皆具治療的選擇即將成爲臨床醫療上的又一難題。

2021年歐洲腫瘤內科學會年會所揭示的最新臨床試驗數據，CT041可以治療難治性的Claudin18.2表達陽性的消化系統癌症，且是過去已經接受過至少二線的治療終告失敗的胃癌患者，CT041的CAR-T細胞治療都展現出良好的療效和安全性，也讓患者獲得的生存上的延長，且改善幅度也優于歷史的數據。而且，CT041對於曾經接受過免疫檢查點抑制劑治療的患者也展現出有意義的治療效果。這或許意味著，這款靶向Claudin18.2的CT041之CAR-T療法，將有望成爲胃癌患者新的治療選擇；尤其是對免疫檢查點抑制劑的治療出現抗藥性的患。另一方面，其良好的安全性或許更有助于未來合併其他治療方案的進一步研究。

#免疫細胞療法

#CART細胞治療

#嵌合投原受體

#CT041

#Claudin18.2

#免疫檢查點抑制劑

#胃癌

#胰臟癌

#細胞激素釋放症候群

#CRS

此處文章乃是醫療照護資訊的整理，請勿引據文章內容自行採取醫療決定；如有臨床治療之需求，建議還是應該尋求專業醫療人員的協助。

陳駿逸醫師醫療門診服務時段

http://www.cancerinfotw.org/index.php/nursing-rehabilitation/faq/1882-2021-09-13-14-32-19

知識就是力量(Knowledge is Power. )

給自己一個希望(Hope is something you give yourself. )

抗癌路上 你(妳)並不孤單

歡迎至Youtube訂閱癌症新觀點醫學教育頻道 幫助你贏在抗癌的起跑點

https://www.youtube.com/user/omegapeng