癌症治療新知戰情室 第24集YouTube首播公告:

題目:

認識溶瘤病毒及其用於惡性腦膠質瘤治療的最新研究結果

影片連結: https://youtu.be/ZMBx0Bd-8Ws

2023年11月24日晚上20:00 開始

水能載舟，亦能覆舟。

病毒不是只會讓我們生病，你應該沒有想到，我們也可以利用病毒的特性來治病。而病毒療法指的是一種利用生物技術將病毒重新改造以治療疾病的方法。 目前的病毒療法有溶瘤病毒、病毒載體、病毒免疫療法等三個主要發展方向，可以藉由讓基因過度表達，或是基因的敲除、和自殺基因的傳遞等技術達到改變病毒特性的目的。而讓基因過度表達可以藉此去增加目標基因的表現量，基因的敲除則是利用RNA方法使致病基因靜默或是減少表達。至於自殺基因的傳遞引入了遺傳序列，該序列可以誘導細胞的凋亡反應，所以通常此舉會用於殺死癌細胞。

而溶瘤病毒(oncolytic virus)則是透過基因改良的病毒、或是減毒後無害的病毒。選擇性地在癌症細胞內複製，誘導癌症細胞死亡，且又能保存正常細胞。溶瘤病毒是一種利用病毒選擇性地破壞癌細胞的技術。

早在1950年代中期，就有醫師發現某些癌症患者，在感染另一種病毒後，原本的癌症竟奇蹟地出現改善的跡象，這類的機轉大多是因為病毒感染會產生干擾素及腫瘤壞死因子。有些研究者因此萌發了使用這種病毒來治療腫瘤的想法。而在1940年代和1950年代，在動物模型中進行了研究，以評估病毒在腫瘤治療中的使用。在1940到1950年代，開始了一些最早的溶瘤病毒人類臨床試驗。

溶瘤病毒的抗腫瘤作用機制主要透過兩個機制：

溶瘤病毒對於癌細胞所異常表達的細胞表面蛋白是具有天然的趨向性（tropism），所以能夠具有選擇性地在癌細胞內才發生病毒的複製，導致癌細胞受感染而造成癌細胞的破裂和溶解；爾後透過誘導癌細胞的壞死，改變腫瘤微環境，從而激發生物體內的免疫系統原本所負責的全身抗腫瘤的免疫反應。

溶瘤病毒的類型

臨床上通常使用經過人為基因改造的溶瘤病毒，可以藉此減弱病毒的致病性，增強免疫原性。目前常用的病毒株主要以腺病毒、牛痘病毒、皰疹病毒和細小病毒H1為代表。例如腺病毒（adenovirus）本身並不是溶瘤病毒，科學家們對其進行了基因改造，使其具有溶瘤病毒的特性，從而能夠用於溶瘤療法。

目前溶瘤病毒療法的給藥途徑有多種方式，選擇上主要依賴具體的情況。常見的溶瘤病毒給藥途徑包括：

1. 1.局部注射：直接將溶瘤病毒注射到腫瘤局部區域及其附近。
2. 2.靜脈注射：透過靜脈注射的方式將溶瘤病毒導入癌症患者身上，使其通過血液循環到達腫瘤部位。
3. 3.腦室注射：對於腦部腫瘤，可以選擇將溶瘤病毒注射入腦室，使其通過腦脊髓液分佈到腦腫瘤區域。
4. 4.直接腫瘤注射：在手術切除腫瘤後直接向手術區域注射溶瘤病毒，針對腫瘤內部或手術後殘留的腫瘤組織。
5. 5.腫瘤周圍注射：注射到腫瘤周圍組織，目的在覆蓋可能存在癌細胞的周圍區域，防止腫瘤復發或轉移。

目前臨床開發中有潛力的溶瘤病毒治療的組合策略:

溶瘤病毒通常對癌患而言是耐受良好的，所以可以安全地與其他癌症標準治療策略相結合，藉此透過其他抗癌機制來殺傷癌細胞。目前聯合的策略包括：合併細胞毒殺性化療藥物、分子標靶療法、免疫檢查點抑制劑、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）以及放療。

AMGEN藥廠在2015年通過FDA的核準，IMLYGIC(talimogenelaher-parepvec,T-Vec)，為第一個以溶瘤病毒藥物可以應用於治療惡性黑色素瘤。可以使用於初次手術後又復發之黑色素瘤患者，皮下和淋巴結病變的局部治療。T-Vec的作用機制為將第1型單純皰疹病毒進行基因的改造，其特性為可在腫瘤內複製並產生GM-CSF免疫刺激蛋白，促進抗腫瘤免疫反應的發生，進而引起細胞裂解或死亡。而在第三期臨床試驗OPTiM中，收錄了436位晚期的黑色素瘤病患 (3B,3C, 或4期) ，結果顯示接受T-Vec治療組有16.3%的患者獲得持續至少6個月以上的療效反應。患者對於T-VEC治療有極好的耐受性，多數患者並無副作用，即使出現副作用也屬輕微。除此之外，至今未發現任何病毒具有傳染性的證據。

於2023年9月發表在Lancet Oncol .上有一項溶瘤病毒用在治療高惡性度的腦膠質瘤患者的首次人體第一期劑量遞增的臨床試驗。

該研究的背景如下:Ad-HSV1-TK是一種腺病毒為基礎的溶瘤病毒，可在感染的癌細胞內表達出單純皰疹病毒胸苷激酶（HSV- Thymidine kinase）的基因，所以能在直接殺死癌細胞的同時，還會釋放出可以引起刺激免疫系統的蛋白，從而啟動免疫殺癌症的途徑。而抗病毒藥物Valacyclovir，醫學上可以用於治療單純皰疹病毒的感染。HSV1-TK 能磷酸化 Valacyclovir，將其轉化為導致分裂的高惡性度的腦膠質瘤死亡的核苷類似物。另外，Flt3L(FMS-like tyrosine kinase 3 ligand，FLT3配體)的共表達加入，能夠招募樹突的免疫細胞，作為免疫調節劑，進一步刺激體內的抗腫瘤免疫反應，提高療效。

於2023年9月發表的這一篇研究，其目的在於評估具有表達出HSV1-TK(Ad-hCMV-TK)和Flt3L(Ad-hCMV-Flt3L)的腺病毒載體，在治療新診斷高惡性度的腦膠質瘤患者中的安全性和活性。

新診斷高惡性度的腦膠質瘤患者在手術切除腫瘤後，將總計量為2cc的腺病毒載體混合液注入切除腔壁，分佈到20個部位，每個部位注射0.1毫升。在溶瘤病毒的載體給藥後的第1-3天，患者接受Valacyclovir，每次口服2克，每天三次，共進行兩個14天的療程。

研究結果顯示:試驗中有18例患者中，期有17例(95%)腦膠質母細胞瘤，1例(5%)為間變性室管膜瘤。所有腦瘤患者經基因檢測分析均為IDH野生型，而有7例(39%)存在有MGMT啟動子的甲基化情形。

6位患者(約33%)使用溶瘤病毒的治療出現了輕中度的副作用：包括消化不良、腎功能異常、頭暈、腦病、頭痛、癲癇、混亂、幻覺、急性腎損傷和皮疹等。而有10位患者(約56%)出現嚴重的副作用，其中有一例因為肺囊蟲肺炎而呼吸衰竭並且因此死亡，但確認與本研究治療是無關的。其他嚴重的副作用大多與研究治療無關。未觀察到雙重載體的溶瘤病毒治療相關劑量限制性的毒性，且未達到最大耐受劑量。而這個溶瘤病毒的療效，在治療新診斷高惡性度的腦膠質瘤患者之中位總體生存期為21.3個月，12個月的總體存活率為72·2%，而24個月的總體存活率率為38·8%。

且該研究也透過免疫組織化學分析復發腫瘤的樣本證實了溶瘤病毒治療會引起免疫反應。發現治療後腫瘤的樣本中的T細胞和CD8+細胞會有顯著的增加，免疫細胞的密度明顯增加。病理學分析也證實了此溶瘤病毒治療會讓腫瘤中的HSV1-TK持續表達，且血清學分析證實了溶瘤病毒治療會造成血清中Flt3L濃度的增加。

注射具有表達HSV1-TK和Flt3L的腺病毒載體之溶瘤病毒治療，治療新診斷高惡性度的腦膠質瘤患者，該研究結果顯示，該治療方案耐受性良好，溶瘤病毒的最大耐受劑量尚未達到。總體存活時間中位數為21.3個月，該研究認為該溶瘤病毒的聯合治療在新診斷高惡性度的腦膠質瘤患者中具有安全性和可行性，值得在第1b/2期臨床試驗中進一步研究。

過去有將近60項針對惡性腦膠質瘤的病毒基因治療的臨床試驗結果均未達到預期的療效，只有少數患者顯示出長期的生存。目前該試驗的創新點是將兩種不同的腺病毒載體應用于新診斷高惡性度的腦膠質瘤的治療，將細胞毒殺性與刺激免疫的治療作為溶瘤病毒聯合治療的策略，該研究中患者的中位體總生存期為21.3個月，高過過去報導的新診斷高惡性度的腦膠質瘤的總體生存期(14-16個月)。雖然目前未達到溶瘤病毒聯合治療的最大耐受劑量，但是該溶瘤病毒聯合治療的高安全性和可行性，顯示該療法及具有臨床潛力，但仍然有待進一步研究。

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