陳駿逸醫師的魔法子彈ADC第08集YouTube首播公告:

優赫得是否為三陰性晚期乳癌治療的新選擇呢?

影片連結: https://youtu.be/AYk3yjiifkU

2023年09月17日晚上20:00 開始

三陰性乳癌因為缺乏有效的標靶藥物的靶點，化療一直是主要治療手段，但療效不盡人意。隨著科學技術的發展，醫學界逐漸對三陰性乳癌分子分型的認識，基於分子分型的精准治療成為三陰性乳癌主流趨勢。

目前核准Enhertu(trastuzumab deruxtecan/T-Dxd/優赫得)可以用於治療過去在轉移性疾病階段接受過至少一種系統性治療的，或是在術後輔助化療期間或完成輔助化療之後6個月內復發的，手術不可切除或轉移性HER2低表達（IHC 1+或IHC 2+但FISH為陰性）成人乳癌患者，這樣的適應症也包括了部份三陰性乳癌，所以Enhertu為三陰性乳癌的精准治療提供新的選擇。我們從現有實證證據來分析Enhertu在三陰性乳癌中的應用以及三陰性乳癌用藥選擇，希望可以為三陰性乳癌患者帶來更大的資訊上的協助。

關於臨床試驗DESTINY-Breast04研究的回顧

目前核准Enhertu的主要是根據是第三期臨床試驗DESTINY-Breast04研究取得的積極有效的成績。該研究收錄了557例過去已經接受過1-2線化療的HER2低表達之手術不可切除和/或轉移性乳癌患者，按照2:1的比例，隨機給予Enhertu（5.4 mg/kg，1次靜脈注射/每3周1療程）或醫生選擇的經驗性化療方案（TPC）治療。主要終點是荷爾蒙受體陽性族群的無疾病惡化生存期（PFS），關鍵次要研究終點為全人群的PFS、荷爾蒙受體陽性族群的總體生存期、全人群的總體生存期。

DESTINY-Breast04研究結果顯示，與醫生選擇的經驗性化療方案相比，Enhertu治療可以顯著延長HER2低表達轉移性乳癌患者的無疾病惡化生存期及總體生存期，且不受荷爾蒙受體狀態陰性或陽性的影響。在荷爾蒙受體陽性族群中，Enhertu組中位PFS為10.1個月，醫生選擇的經驗性化療方案組為5.4個月（風險比=0.51，P<0.001），中位總體生存期分別為 23.9 個月和 17.5 個月（風險比為0.64；P=0.003）。

在全人群中，Enhertu治療組中位PFS為 9.9 個月，醫生選擇的經驗性化療組為 5.1 個月（風險比為0.50；P<0.001），中位總體生存期分別為 23.4 個月和 16.8 個月（風險比為0.64；P=0.001）。

荷爾蒙受體陰性的族群中，Enhertu治療組中位PFS為8.5個月，醫生選擇的經驗性化療組為2.9個月（風險比為0.46），中位總體生存期分別為18.2個月和8.3個月（風險比為0.48）。

在臨床試驗中，臨床醫師往往認為只有達到主要研究的終點要求才能讓適應症獲核准，所以面對臨床試驗DESTINY-Breast04的研究結果，部分醫生可能會質疑，為何全人群的PFS是次要研究的終點，卻可以讓美國FDA批准適應症上市？在臨床試驗DESTINY-Breast04研究中全人群資料的結果是具有統計學效力，並且四個終點都可以得出確證性的結論，支持了該藥物適應症獲得核准。

此外，在樣本量上，由於荷爾蒙受體陰性的族群是一個普通亞組，不需要單獨計算其樣本量，只需要基本符合目標人群的流行病學特徵即可。根據研究顯示，相較於三陰性乳癌，荷爾蒙受體陽性乳癌中HER2為低表達者在荷爾蒙受體陽性乳癌中是更為多見；大約90%的HER2低表達人群為荷爾蒙受體陽性乳癌，而三陰性乳癌僅占HER2低表達人群的10%左右。

如果強制要求針對荷爾蒙受體陰性受試者計算試驗所需的樣本量，那麼臨床試驗DESTINY-Breast04研究所需要的整體樣本量就會大大增加。而且從HER2低表達人群的流行病學比例去思考，篩選荷爾蒙受體陰性的受試者之難度是遠大於荷爾蒙受體陽性受試者的，可能會導致研究入組因而無法完成，最終以放棄入組這部分患者作為結束，就會導致荷爾蒙受體陰性患者喪失可能受惠於Enhertu治療的機會。所以，臨床試驗DESTINY-Breast04中荷爾蒙受體陰性患者入組的比例，完全是符合臨床實務上所面對的HER2低表達人群的流行病學特徵的，當中收錄了60例荷爾蒙受體陰性受試者，數量既不會過少，導致其代表性有問題；也不會過多，導致研究進度的延遲。

而研究結果顯示，Enhertu治療荷爾蒙受體陰性人群，無論是PFS還是整體存活時間的改善程度都與整體人群的表現是一致。因此，Enhertu治療可以讓HER2為低表達的三陰性乳癌患者帶來獲益的結論，是客觀合理的。

目前對於無遺傳性BRCA基因突變的三陰性乳癌患者，HER2為低表達時候，可以在一線用化療或免疫加化療治療失敗後，而第二線優先選擇Enhertu或是Trodelvy (Sacituzumab govitecan/SG，是一種對Trop-2具有高度特異性的ADC的治療)。當二線治療的選擇性，同時也引發了該如何做選擇，才會使個別患者得到最大化獲益的思考。目前，尚無比較這兩個藥物的頭對頭臨床試驗資料，但從已發佈的研究結果資料顯示，優赫得在HER2低表達的三陰性乳癌患者的治疗上似乎更具有優勢。

研究收錄族群方面，在Trodevy的關鍵性3期臨床試驗ASCENT研究中，收錄了過去曾經接受≥2線化療的患者，中位治療線數為4，未收錄於2線治療使用Trodevy的人群；Enhertu的關鍵性3期臨床試驗DESTINY-Breast04研究中，則有收錄三陰性乳癌2線治療使用Enhertu的人群。

而療效方面比較，Trodevy治療HER2低表達三陰性乳癌患者其中位PFS為6.2個月，而Enhertu治療HER2低表達三陰性乳癌患者的中位PFS為8.5個月，而且Enhertu的療程每3周靜脈輸注一次，臨床用藥模式相對更加便捷。

安全性方面，Trodevy治療最常見的副作用為中性白血球減少（任意等級的比例為63%），其中≥3級中性白血球症減少為51%，6%的患者會發生≥3級發熱性中性白血球減少。而Enhertu最常見的副作用為噁心（任意等級的比例為73%，≥3級有4.6%），還可能會引起間質性肺炎，但大多數是輕微程度，用藥期間需要密切監測，積極管理。

總體來說，DESTINY-Breast04研究結果的發佈，不僅打破了抗HER2治療的“二分法”的格局，也為三陰性乳癌提供了新的治療選擇。

Enhertu治療可以在HER2低表達乳癌患者有臨床上的助益，而且荷爾蒙受體陰性也可以獲得與荷爾蒙受體陰性陽性人群相同一致的獲益，三陰性乳癌在HER2低表達的患者其中位PFS有8.5個月，且安全性良好，用藥也相對便捷，這也為三陰性乳癌且HER2為低表達乳癌患者提供了精準治療上的新選擇。目前且已獲國際權威共識推薦用於三陰性乳癌的二線治療之優先選項，。

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