”知癌抗癌 翻轉人生”小學堂 第62集
陳駿逸醫師YouTube首播公告:

晚期BRAF基因突變大腸直腸癌的標靶治療

影片連結: https://youtu.be/JlFfHDUxqpo

2023年09月16日晚上20:00 開始

許多人都熟知晚期或是轉移性大腸直腸癌 在治療之前，需要搞清楚 是否存在有KRAS或是 NRAS、 或是全部的RAS基因是否有存在突變的情形， 因為 這類型的基因突變大概佔了晚期或是轉移性大腸直腸癌的40%左右。 但是還有一個重要的基因突變，約莫佔了晚期或是轉移性大腸直腸癌的8-12%左右， 也是一個相當重要的突變基因， 那就是BRAF 。

具備有BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌，其臨床表現為出現不典型的轉移， 包括腹膜轉移、 腹膜後的淋巴結轉移、縱隔腔淋巴結轉移、 鎖骨上淋巴結轉移，以及會出現晚期轉移性大腸直腸癌少見的骨頭與腦部的轉移。

BRAF 的基因突變可以分為第一、 第二 與第三類， 其中以第一類是RAF V600 基因位點突變，這是BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌當中最常見的基因突變， 大概佔BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌當中近9成以上。BRAF V600E突變的轉移性大腸直腸癌患者和BRAF野生型患者相比，BRAF突變患者的死亡風險增加近70%，預後也很差。

晚期BRAF基因 V600E突變大腸直腸癌的1線治療:

目前建議BRAF V600基因突變的轉移性大腸直腸癌患者的第一線治療是使用雙藥/三藥的化療搭配抗VEGF的標靶藥物bevacizumab治療。TRIBE研究中，次族群分析顯示BRAF V600E突變的轉移性大腸直腸癌患者於第一線治療接受FOLFOXIRI化療搭配抗VEGF的標靶藥物bevacizumab治療，如此會帶來更多的生存獲益，因此對於一般狀况較好的患者來說，FOLFOXIRI化療搭配抗VEGF的標靶藥物bevacizumab治療可作爲一種治療選擇。

然而根據2021年 發表在美國臨床腫瘤醫學會年會的研究報告FIRE-4.5， 發現於 BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌的病患，第一線治療使用 FOLFOXIRI 加上 抗血管新生標靶藥物Bevacizumab， 還是比起第一線治療使用 FOLFOXIRI 加上 EGFR標靶藥物Cetuximab， 無論是在治療的反應率跟治療的控制時間上， 前者的模式是比較優秀。

隨著精準醫療的發展，BRAF抑制劑的出現爲BRAF V600E突變的轉移性大腸直腸癌患者的治療帶來了一線轉機。BRAF V600E基因是預測BRAF V600基因突變的轉移性大腸直腸癌患者療效的標記物，BRAF V600E突變大腸癌對於常規化療和EGFR抑制劑不敏感。也就是BRAF V600E突變對於傳統治療的療效不佳，

其實， 惡性黑色素瘤是一種比較容易具備有BRAF 基因突變的癌症。 2011年美國FDA 首次核準了黑色素瘤的BRAF標靶藥物-vemurafenib。 大家都知道巧婦難為無米之炊， 也才讓具備有BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌， 得以一窺BRAF 標靶藥物在這類病患的療效。而Vemurafenib (維莫非尼、維羅非尼、日沛樂膜衣錠，Zelboraf)是BRAF抑制劑。

然而單獨使用黑色素瘤的BRAF標靶藥物-vemurafenib 於有BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌， 療效上並不顯著， 甚至比惡性黑色素瘤的療效要來的差了許多。

後來的研究發現， 對於具備有BRAF基因突變的晚期/轉移性大腸直腸癌， 使用BRAF標靶藥物雖然能夠阻斷BRAF 基因的突變， 但同時也會反向的回饋性去激活上游EGFR訊號的傳遞， 而這種致癌信號的傳遞 反而會繞過BRAF， 從旁邊的通路去激活BRAF 下游的MEK 和ERK 的蛋白激酶， 進而導致了 BRAF標靶藥物抗藥性的機制的啟動， 讓BRAF標靶藥物單用的療效變得很不好。

那麼要如何克服上述的困境呢？

科學家想到兩種方法： 第一種方法是同時使用BRAF標靶藥物， 搭配 BRAF 下游的MEK 蛋白激酶的抑制劑， 而BRAF和EGFR訊號通路的雙重抑制則反而在BRAF V600E突變的轉移性大腸直腸癌顯示出有潜力的抗腫瘤活性。但這個療效似乎只有輕度地改善原來的 BRAF標靶藥物的治療效果。

由於這兩種雙標靶藥物的使用， 對於具備有BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌患者的幫助並不是很大，於是第二種方法就被高度的期待 。而第二種方法就是在第一種方法的基礎之上， 搭配上傳統的化學治療； 或是在第一種方法的基礎之上， 再搭配上游EGFR訊號的標靶藥物 。 接下來來讓我們看一看這兩種方法的臨床試驗結果。

首先是 在2016年所發表的VIC 治療方案， 也就是使用 BRAF標靶藥物-vemurafenib， 搭配傳統的化學治療藥物Irinotecan 以及針對EGFR訊號的標靶藥物cetuximab， 這個方案目前已經經由SWOG S1406 的臨床試驗結果證實，可以用在過去已經接受過一種或兩種的治療方案，且具備有BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌患者。 這種治療方案可以減少疾病惡化的風險高達50%， 治療的有效率可以增加4倍。 而安全性上大多屬於化學治療相關的副作用。

另外一種治療方案 其立論根據主要來源於臨床試驗BEACON 的研究結果， 該研究主要是使用同時使用 另一個BRAF標靶藥物-Encorafenib， 搭配 BRAF 下游的MEK蛋白激酶的抑制劑-binimetinib，搭配 EGFR訊號的標靶藥物cetuximab。 該方案與傳統的化學治療搭配 EGFR訊號的標靶藥物cetuximab 互相比較，用在過去已經接受過一種或兩種的治療方案， 且具備有BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌患者。 2020年的美國臨床腫瘤醫學會所公布的研究結果顯示， Encorafenib搭配 MEK 抑制劑binimetinib/EGFR標靶藥物cetuximab、 Encorafenib 搭配EGFR標靶藥物cetuximab 、 以及傳統化學治療搭配EGFR標靶藥物cetuximab 三組的整體存活時間， 分別是9.3、9.3、5.9 個月， 治療有效率分別是26.8%、19.8%、1.8%， 副作用的發生率分別為65.8%、57.4%、64.2%。 根據這項結果，美國FDA 於2020年4月8日核準 Encorafenib 搭配EGFR標靶藥物cetuximab， 可以用於過去已經接受過一種或兩種的治療方案， 且具備有BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌患者。

其中IMPROVEMENT是一項的第二期臨床試驗，研究Vemurafenib搭配標靶化療cetuximab與FOLFIRI治療具備有BRAF V600E突變基因的的轉移性大腸直腸癌的療效。該方案治療的客觀有效率高達85.0%，疾病控制率則更是100%，疾病控制時間有 9.7個月，整體存活時間達15.4個月。儘管不同臨床試驗的研究方案不能直接進行對比，但是Vemurafenib搭配標靶化療cetuximab與FOLFIRI治療方案療效在數值上明顯優于VIC（Vemurafenib搭配標靶化療cetuximab與irinotecan），因此不同標靶和化療藥物該如何搭配及劑量如何優化都值得進一步推敲。而IMPROVEMENT臨床試驗中，研究分析Vemurafenib搭配標靶化療cetuximab與FOLFIRI治療用於第一線治療和第二線及其2線以上治療的患者，疾病控制時間分別有9.7個月和6.9個月，中位整體存活時間分別是未達到分析階段和8.5個月。

另一項名為ANCHOR的臨床試驗，改使用另一種BRAF抑制劑Encorafenib搭配MEK抑制劑Binimetinib與EGFR標靶藥物cetuximab的三標靶療法，用於具備有BRAF V600E突變基因的的轉移性大腸直腸癌的第一線治療，治療的客觀有效率近5成( 47.8%)，疾病控制率則高達 88%，中位疾病控制時間有5.8個月，中位整體存活時間有 17.2個月。這些研究結果初步提示了將BRAF抑制劑與EGFR標靶藥物合併療法的提前使用，似乎可以爲具備有BRAF V600E突變基因的的轉移性大腸直腸癌帶來更多獲益，但此方案的最佳應用時機還需要進一步證實。

一項名為BREAKWATER的臨床試驗，是一項探索搭配BRAF與EGFR雙標靶加上化療的治療用於第一線治療BRAF V600E突變基因的的轉移性大腸直腸癌患者的國際多中心研究。收錄了包括:Encorafenib+cetuximab+化療FOLFIRI方案與 Encorafenib+cetuximab加化療mFOLFOX6方案兩組，以探索方案的安全性，主要研究終點是劑量限制毒性。3期研究部分包括3組治療方案，分別是Encorafenib+cetuximab、 Encorafenib+cetuximab加化療處方FOLFIRI或mFOLFOX6，以及第3組為化療+VEGF的標靶藥物bevacizumab的治療，3期部分主要研究終點是疾病控制時間。

以解決BRAF V600E突變基因的的轉移性大腸直腸癌患者到底哪個才是最佳的第一線治療的問題。，以探索方案的安全性，主要研究終點是劑量限制毒性。Encorafenib+cetuximab加化療處方FOLFIRI或mFOLFOX6，用於BRAF V600E突變基因的的轉移性大腸直腸癌患者的第一線治療成績顯著，支持 繼續朝第三期研究的方向。

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