”知癌抗癌 翻轉人生”小學堂 第54集
陳駿逸醫師YouTube首播公告:

HER2 陽性之轉移性胃癌 賀癌平治療失敗後該如何抉擇?

影片連結: https://youtu.be/4nCxoggmUjQ

2023年07月22日晚上20:00 開始

第二型人類上皮生長因子接受器 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2)與腫瘤細胞增殖、凋亡、黏附、遷移和分化相關，HER2 過度表現之胃癌與乳癌病人的預後都比較差且存活期較短，且HER2陽性乳癌目前治療的主流就是以HER-2為治療標的的標靶治療搭配化療。

目前全球約有 7-34%胃癌病人被診斷為 HER2 過度表現，而台灣約只有 6%。根據美國 The National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 的胃癌治療指引共識，胃癌病人治療前都必須檢驗 HER2 的狀態，看看是否過度表現才可確認或懷疑為轉移性胃癌。而HER2陽性胃癌也師法HER2陽性乳癌， HER-2標靶治療藥物trastuzumab則成為 HER2 過度表現之轉移性胃癌第一線用藥，台灣衛福部也已於 2010 年 8 月核准此適應症，但是卻遲滯於2020年健保才予以給付。

2000年是人類新紀元的開端，也是抗體複合體藥物-ADC類藥物誕生元年。自1913年諾獎得主保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）提出“魔法子彈”概念以來，科學家經過87年的努力，才在2000年將第一發“魔法子彈”-ADC藥物射向腫瘤。不過，第一發“魔法子彈”的威力和安全性不足以對抗癌症。遲至2011年，第二代ADC的到來以及Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a; T-DXd、優赫得、ENHERTU；德曲妥珠單抗)的屢戰皆捷，都暗示了ADC的抗癌新時代已經悄然到來。

Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201、T-DXd、優赫得、ENHERTU；德曲妥珠單抗)和 T-DM1(kadcyla，可以用於HE2R-2陽性的晚期期乳癌) 都是 HER2 抗體複合體(ADC) 藥物，雖然兩者同樣以 trastuzumab 做為導航目的，使用抗體將藥物送至癌細胞內，kadcyla 這個抗體複合體(ADC) 藥物上所攜帶的payload，有點類似巡弋飛彈上的核彈頭，kadcyla 這個抗體複合體(ADC) 藥物會將攜帶的payload的化療藥物DM-1，順勢送入HE2R-2陽性的癌細胞內。

而優赫得在ADC設計上做了進一步的改良；核彈頭選擇現行胃癌化療很少使用的 DXd(Deruxtecan )做為載藥(payload)，除了考量這種核彈頭的藥效更高、細胞膜的通透性較好、在體內停留時間較短之外，也希望藉此減少的治療抗藥性。這個ADC藥物與核彈頭是以連接子(linker)互相連結。而優赫得在設計上其Linker是由 cysteine為基礎，藉此以化學鍵結單株抗體賀癌平，優赫得是以 trastuzumab為主體且以此做為導航到HER-2目的的HE2R-2陽性癌細胞，當ADC藥物順利著陸在HE2R-2陽性的癌細胞表面上，之後會被HE2R-2陽性的細胞給自行吞入，之後ADC藥物順勢直搗黃龍，而這個攜帶核彈頭的ADC藥物，其核彈頭上的連接子(linker)會被腫瘤細胞內高濃度表現的溶酶體酵素 (cathepsins B, L) 給切割，之後核彈頭就會從ADC藥物脫離，核彈頭Deruxtecan會直接殺進癌細胞的細胞核內，然後利用Deruxtecan的藥物特性，直接而無旁騖地干擾HE2R-2陽性癌細胞的細胞複製，造成HE2R-2陽性癌細胞的死亡及”絕子絕孫”。

我們都知道，標靶HER2的trastuzumab是IgG1單株抗體，trastuzumab的Fab段與HE2R-2陽性癌細胞表面的HER2結合之後，trastuzumab暴露在外面的Fc段會與自然殺手細胞(NK)、巨噬細胞等的免疫殺傷細胞會跟表面上trastuzumab外露的Fc受體相結合，進而誘導這些免疫殺傷細胞釋放出殺傷癌細胞的物質，進而殺死癌細胞。這個作用機制就是鼎鼎大名的抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）。需要指出的是，優赫得在設計上還是以trastuzumab為主體，仍然保持了trastuzumab的ADCC免疫毒殺作用

有句著名的成語”池魚之殃”， 常常聽到長輩而耳提面命，在路上若遇有人打架，千萬別去湊熱鬧，以免遭池魚之殃。此成語典出《呂氏春秋．孝行覽．必己》。春秋時，宋國司馬桓有寶珠，後因畏罪逃亡，投珠于池中。景公派人汲乾池水，但尋珠不著，而池中的魚卻因此死亡。後世將此比喻受牽連而遭到的禍害。優赫得在設計上與T-DM1有一個最大的差異之處，就是它擁有特異功能，讓HE2R-2陽性癌細胞周遭的HE2R-2陰性癌細胞會受到”池魚之殃”。的武功，這武功也叫做“旁殺效應”，可能更容易更讓讀者心領神會。這一招武功密技可以說是”灰熊”厲害。我們都知道腫瘤是個非常複雜的組織，它的異質性常常非常高，即使是檢測為HER2陽性的癌細胞，裏面仍然會混雜有很多癌細胞HER2水平很低，甚至沒有HER2的表達，也就是說HE2R-2陽性癌細胞周遭的鄰居，可能許多芳鄰都是HE2R-2陰性的癌細胞。按照常理，非HER2陽性的癌細胞，許多針對HER-2的ADC藥物無法導航到HE2R-2陰性的癌細胞，導致他們對HE2R-2陰性的癌細胞其實是沒輒的。

但是優赫得在設計上做了進一步的改良；讓它成為一個神奇的例外。由于優赫得在設計上連接子改良成是可剪切的，優赫得進入癌細胞之後，攜帶的核彈頭會與抗體解除了”人與人”的連結，各自獨力行動。而其所攜帶的核彈頭具備特殊的脂溶性，它可以自由穿透由脂質所形成的細胞膜，所以該核彈頭可以跑到HE2R-2陽性癌細胞的外面，進而造成”與鄰為禍”。如此一來HER2陽性癌細胞周圍的HER2低表達癌細胞就會遭受池魚之殃了，因為核彈頭就是化療藥物，而且是強力核爆彈，既能從癌細胞出來，也就能自由進去，因此周邊的HER2低表達的癌細胞，就會被該化療藥物一併擊殺，管你HER2陽性還是陰性，我通通給你這些癌細胞來個亂炸一通。目前另一種用于乳癌治療的ADC類藥物K就不具備這種旁殺效應。

而優赫得在設計上也增加了該藥物於血液中的穩定度，減少藥物在達到腫瘤細胞前滲出的狀況，更增加其作戰效率。此外，設計上也增加了 ADC 的平均藥物攜帶核彈頭的含量 (drug antibody ratio, DAR) 。從T-DM攜帶的3.5個化療藥物，至優赫得在設計上已經可以攜帶 8 個化療藥物，無形中更提高毒殺腫瘤的效力。

如上所述，核彈頭Deruxtecan擁有高效的細胞膜穿透能力，再加上一個抗體搭載8個毒性分子的高DAR比例，以及强大的抗癌活性，讓大規模的核彈頭Deruxtecan可以進入體內，順勢也針對HER2低表達癌細胞執行旁殺效應，讓抗癌效力發揮的淋漓盡致。

看到這裏，你可能就要擔心了，優赫得所攜帶的核彈頭Deruxtecan會不會“殺紅了眼”，會不會更容易將腫瘤組織周邊的健康細胞也誤殺了呢？甚至優赫得所攜帶的核彈頭Deruxtecan會否會運送藥物過程而不小心將其滲透入血液，隨著血液循環危及其他的組織或器官，導致嚴重的毒副作用呢？研究人員設計藥物時候考慮到了這個問題，所以他們讓該核彈頭Deruxtecan的半衰期特別短，在循環中的半衰期只有1.37小時。正如研究人員所願，研究數據也表明，優赫得對HER2陰性細胞的影響僅在HER2陽性細胞相鄰的細胞中觀察到，而遠處的細胞不會受核彈頭Deruxtecan影響；或者說是僅在腫瘤微環境中檢測到核彈頭Deruxtecan的細胞毒殺性作用。而且臨床研究的毒副作用數據也支持這一研究結果。

優赫得單藥或者聯合其他免疫治療等其他療法在胃癌、乳癌、大腸癌、肺癌，甚至是許多癌種中都開展臨床研究。2022年美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會更公布了DESTINY-Gastric01研究的最終總體生存時間的（OS）結果。該研究探索了優赫得單藥對比上化療，於後線治療HER2陽性胃癌（GC）或胃食道結合部（GEJ）腺癌且賀癌平治療失敗患者的療效和安全性。該研究收錄了癌症患者按照2:1比例隨機接受優赫得單藥(劑量 6.4 mg/kg 每3周)或是抗癌妥、太平洋紫杉醇等醫師所選擇的經驗性化療處方。根據體能狀態評分和HER2狀態分層。主要研究終點是獨立中心委員會評估的治療反應率。關鍵次要終點包括總體生存時間，反應持續時間（DOR），無疾病惡化生存期（PFS），疾病控制率（DCR）和安全性。

該研究結果:共有187例患者進入該試驗，79.7%患者爲日本人，20.3%爲韓國人。患者中位接受過2線的治療，44.4%接受過超過3種的藥物治療。數據截止（2020年6月3日）時，兩組分別有8%和0%患者繼續接受治療。選擇優赫得單藥治療較醫師所選擇的經驗性化療處方顯著改善總體生存時間，中位總體生存時間分別為12.5個月 與8.9個月，選擇優赫得單藥治療可以較使用醫師所選擇的經驗性化療處方者，顯著降低4成的死亡風險。12個月總體生存率分別是52.2% 與29.7%。兩組治療反應率分別是51.3%與14.3%。疾病控制率分別是85.7% 與 62.5%。確認中位的反應持續時間分別是12.5個月 與3.9個月；中位PFS分別是5.6個月與 3.5個月，選擇優赫得單藥治療可以較使用醫師所選擇的經驗性化療處方者，顯著降低約5成的惡化風險。

至於嚴重副作用的發生率分別是85.6% 與56.5%，最常見嚴重副作用爲中性白血球减少，大約有12.8%患者發生優赫得相關的間質性肺病。

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