”知癌抗癌 翻轉人生”小學堂 第48集
陳駿逸醫師YouTube首播公告:

有哪一些“指標” 可以協助預測癌症免疫治療的療效?

影片連結: https://youtu.be/P5Mnq6QX3K8

2023年06月10日晚上20:00 開始

免疫檢查點抑制劑的藥物作用於名為CTLA-4檢查點蛋白、或是PD-1檢查點蛋白質或其夥伴蛋白PD-L1。

腫瘤免疫編輯包括免疫監視、免疫平衡和免疫逃逸三個階段，其中免疫逃逸在腫瘤的發生發展中發揮著最為重要的作用。在抗腫瘤免疫反應中，T細胞介導的細胞免疫反應是最為主要的，只有初始T細胞活化後才能起到抗腫瘤效應。因此免疫治療最為重要的是解除T細胞活化的抑制信號通路。這種抑制信號通路被稱為免疫檢查點（immune checkpoints），

免疫檢查點是免疫系統的正常組成部分，它們的作用是防止免疫反應過於強烈而破壞體內的健康細胞。

免疫檢查點以細胞毒殺T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）和PD-1及其配體PD-L1為代表。另外IDO、TIM-3、OX40、LAG-3、CD47也是後來被發現檢查點。

針對腫瘤細胞的免疫識別及免疫應答相關逃逸機制，科學家們研發出免疫檢查點抑制劑相關的抗腫瘤之免疫治療藥物，包括抗CTLA-4免疫檢查點抑制劑（Ipilimumab、Tremelimumab），主要是透過解除T細胞活化抑制信號，從而恢復T細胞的活化及識別能力； PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑（Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Durvalumab），則是通過阻斷PD-1或是檢查點蛋白與其夥伴PD-L1蛋白的結合而發揮作用，如此可以阻止發送 "關閉 "信號，從而使T細胞殺死癌細胞。促進活化T細胞的增殖，啟動腫瘤抗原特異性細胞毒性T細胞的殺傷功能來增強免疫反應，從而起到殺傷腫瘤細胞的作用。

然而不是所有病患、所有病況都會受惠於免疫檢查點抑制劑。所以必需要可以依靠、可以預測免疫治療療效的生物標記物，其主要有3種來源:

1. 1.來自於腫瘤組織
2. 2.來自於癌症相關體液
3. 3.來自於癌細胞本身

我們可以檢測腫瘤組織的PD-L1表現量，也就是將腫瘤組織切片染色後，分析腫瘤上或是免疫細胞上面的PD-L1的表現量。當PD-L1蛋白表現量高，代表免疫檢查點在癌症進程中所造成的影響也比較大。一旦給予PD-1或是PD-L1的免疫檢查點抑制劑治療，可能會有較顯著的效果。

其次也可以檢測腫瘤基因的微衛星不穩定性（Microsatellite Instability）：分析腫瘤基因中出現重複片段的比例。如果重複片段愈多，愈容易出現排序異常，其微小衛星狀態的不穩定性愈高，也就是MSI-H。也因此可能產生出更多的腫瘤新抗原，使T細胞更容易辨識出癌細胞，提高治療效果。

而腫瘤突變負荷（tumor mutation burden, TMB），指的是腫瘤細胞基因組中，所評估基因的外顯子編碼區每兆堿基中發生置換和插入/缺失突變的總數。一方面驅動基因突變可以導致腫瘤的發生，另一方面大量的體細胞突變可以產生新抗原，這些新抗原可以啟動CD8+的細胞毒性T細胞，從而發揮T細胞介導的抗腫瘤效應。因此，當基因變異數目累積增多時，就會產生更多的新抗原，進而被免疫系統識別的可能性就越大。所以TMB也可以做為預測免疫治療療效的生物標記之一。

再者，也可以對腫瘤DNA做基因定序，檢測腫瘤其基因突變的狀況與程度。例如:有POLE/POLD1基因突變，則是預測免疫治療會起效的生物標記。檢測出DNA損傷的修護(DDR)途徑的相關基因突變，也是預測免疫治療起效的生物標記。當發現有JAK1/JAK2/B2M/CDKN2A的基因突變，則可能與免疫治療抗藥性出現有關。若是有EGFR基因突變或是MDM2/4基因擴增，則與免疫治療出現超進展有關。                      

液態切片（Liquid Biopsy）則是用非侵入性或最少侵入性的方式取得檢體，檢體裡可能包含腫瘤脫落的細胞，或與腫瘤相關的DNA。液態切片較常見的是血液檢體，其他如尿液、肺癌的肺積水、肝癌的腹水，或腫瘤轉移腦部的病人有腦脊髓液，這些液態檢體都可界定在液態切片之內。隨著定序技術越來越進步，可以在茫茫血液中偵測出與癌症相關的循環腫瘤DNA片段來做定序。對於早期診斷，術後復發與抗藥性的監測，辨識腫瘤免疫治療後到底是假性、抑或是真實性進展上，都有極大的助益。另外目前偵測是否具有微量殘餘腫瘤(minimal residual disease, MRD)，對於術前或術後輔助性免疫治療、或是同步放化療後的鞏固性免疫治療的決策，都具有極重大的指導意義。

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